19 Blutproteine aus Pre-fALS sollen den Symptombeginn bei ALS vorhersagen

Schon Jahre bevor ein Mensch mit ALS ein Wort verwaschen ausspricht oder eine Tasse fallen lässt, zeigen sich Veränderungen im Blut. Auffällig ist dabei: Viele der ansteigenden Proteine lassen sich eher der Skelettmuskulatur zuordnen als Nervenzellen.

Aus einer kurzen Liste solcher Proteine lässt sich inzwischen abschätzen, wann die ersten Symptome einsetzen könnten. Allerdings kann bislang kein klinisches Routinelabor diese Proteinkombination als Test anbieten.

Bei ALS, auch als Lou-Gehrig-Krankheit bekannt, sterben die Nervenzellen ab, die Befehle vom Gehirn an die Muskeln weiterleiten. Betroffene verlieren nach und nach die Fähigkeit zu gehen, zu sprechen und zu schlucken – und schliesslich zu atmen.

Michael Benatar und sein Team an der University of Miami Miller School of Medicine bestimmten in Blutproben von 137 Personen die Konzentrationen von mehr als 5.000 Proteinen.

Der Wechsel vom Träger zum Patienten

Insgesamt stammten die 516 Proben aus Pre-fALS, einer Studie, die seit 2006 gesunden Menschen mit einer ALS-Genvariante in regelmässigen Abständen Blut abnimmt. Die Teilnehmenden reisen dafür alle ein bis zwei Jahre nach Miami, um erneut Proben abzugeben.

Wer aufgenommen wird, erklärt sich mit einem Gentest einverstanden – und entscheidet jeweils selbst, ob er oder sie das Ergebnis mitgeteilt bekommen möchte.

33 Personen waren zu Beginn gesund und erkrankten später. Dieser Übergang vom Gen-Träger zur erkrankten Person hat einen Fachbegriff: Phenokonversion. Wer ALS vorbeugen will, möchte diesen Zeitpunkt möglichst früh erkennen.

„Wir waren etwas überrascht von der grossen Zahl an Proteinen, deren Konzentrationen sich vor der Phenokonversion verändert haben, und davon, wie weit zurück in der Zeit sich diese Veränderungen messen liessen“, sagte Benatar Earth.com in einem Interview.

Muskelproteine veränderten sich zuerst

Das Forschungsteam stellte die Werte von Menschen mit ALS den Daten gesunder Freiwilliger gegenüber.

Von den über 5.000 gemessenen Proteinen unterschieden sich 137 zwischen den beiden Gruppen. Innerhalb dieser 137 zeigten 92 bereits bei Trägern ohne Symptome auffällige Werte.

Die Neurofilament-Leichtkette (NfL), ein Strukturprotein in Nervenzellen, stieg etwa 18 Monate vor dem Auftreten der ersten Beschwerden deutlich an.

Zwei weitere Proteine begannen wesentlich früher zuzunehmen: CA3 ungefähr fünf Jahre vor dem Symptombeginn und EDA2R etwa acht Jahre davor.

Viele der ansteigenden Proteine standen in Verbindung mit Skelettmuskulatur – darunter Proteine, die an Muskelaufbau beteiligt sind, sowie Marker, die mit Muskelatrophie zusammenhängen.

Auch das Gerüst zwischen Zellen veränderte sich: Diese entsprechenden Proteine nahmen nicht zu, sondern gingen eher zurück.

Abschätzen, wann Symptome beginnen

Unter den 92 Proteinen mit Auffälligkeiten vor dem Symptombeginn identifizierte das Team 19, die sich besonders gut eignen, um vorherzusagen, wann ALS ausbrechen wird – NfL eingeschlossen.

Anschliessend prüften die Forschenden, wie gut dieses Panel vorhersagt, ob Symptome innerhalb von fünf Zeitfenstern auftreten, die von sechs Monaten bis zu fünf Jahren reichten.

Zusätzlich nutzten sie die Werte, um die verbleibende Zeit bis zur Phenokonversion als konkreten Zeitraum zu schätzen.

Mit allen 19 Proteinen lag die Vorhersage des Modells im Mittel 1,62 Jahre vom tatsächlichen Symptombeginn entfernt. Wurde nur NfL verwendet, vergrösserte sich der durchschnittliche Fehler auf 2,37 Jahre.

Ausserdem teilte das Team die Träger anhand ihres Scores in zwei Hälften. In der Gruppe mit hohen Werten entwickelte die Hälfte innerhalb von 1,9 Jahren Symptome. In der Gruppe mit niedrigen Werten blieb die Hälfte auch nach 12,3 Jahren noch ohne Beschwerden.

„Wenn mich früher jemand mit einer ALS-assoziierten genetischen Variante gefragt hätte, wann er symptomatisch wird, hätte ich mich schwergetan, eine vernünftige Schätzung abzugeben“, sagte Benatar.

Medikament für ALS-Träger ohne Symptome

Das National Institute of Neurological Disorders and Stroke führt mehrere Medikamente auf, die ALS verlangsamen oder Symptome lindern – aber keines, das die Erkrankung stoppt.

Eines davon ist Tofersen. Ärztinnen und Ärzte können es bereits für Menschen verschreiben, die Symptome entwickelt haben und deren ALS durch eine Mutation im Gen SOD1 verursacht wird.

In einer Studie namens ATLAS wird dasselbe Medikament bei Trägern getestet, die noch keinerlei Symptome zeigen. Die ATLAS-Studie wurde von Benatar in Zusammenarbeit mit Biogen konzipiert.

Auf die Frage von Earth.com, wie ein solches Panel eine Studie verändern würde, verwies Benatar darauf, wie ATLAS selbst aufgebaut werden musste: Alle Teilnehmenden tragen einen SOD1-Defekt, bei dem ALS rasch voranschreitet.

Das Team wartete, bis NfL bei jeder Person anstieg, und teilte dann zufällig Tofersen oder ein Placebo zu.

In der Gesamtschau begannen die 19 Proteine früher zu kippen als NfL allein, und das Muster zeigte sich bei Trägern mit einer breiteren Palette ALS-assoziierter genetischer Varianten.

„Wir hoffen, dass diese neue Entdeckung aus Pre-fALS zukünftige Studien befähigt – ähnlich wie ATLAS, aber für Träger anderer pathogener Varianten und möglicherweise mit einem früheren Start einer präsymptomatischen Behandlung im Krankheitsverlauf“, sagte Benatar Earth.com.

Ein zweiter Blick in die U.K. Biobank

Da es weltweit keine zweite vergleichbare Träger-Kohorte gibt, an der sich die Proteine unabhängig gegenprüfen liessen, nutzte das Team die U.K. Biobank – ein britisches Projekt, das rund eine halbe Million Freiwillige begleitet.

Für die Analyse der U.K. Biobank wurden 231 Personen einbezogen, die später ALS entwickelten, sowie 35.722 gesunde Kontrollpersonen. Die meisten ALS-Fälle traten sporadisch auf und waren nicht mit einer bekannten vererbten Variante verknüpft.

Von allen lag nur eine einzelne Blutprobe vor, und die U.K. Biobank dokumentiert nicht, wann die Symptome bei den Betroffenen begannen.

Daher nutzte das Team das Datum in den Krankenhausakten zur Motoneuronerkrankung (die britische Bezeichnung für ALS) und rechnete zwei Jahre zurück. Diese Ersatzgrösse sei ungenau, so die Forschenden.

Trotzdem veränderten sich auch in dieser Gruppe sieben derselben Proteine, darunter NfL, EDA2R und CA3.

Mit einem 15-Protein-Panel lagen die Schätzungen im Mittel 2,75 Jahre vom geschätzten Phenokonversionsdatum entfernt; mit NfL allein betrug der mittlere Abstand 3,61 Jahre.

Das Team wertet dieses Ergebnis als Hinweis darauf, dass das übergeordnete Proteinmuster in einer weiteren Population ebenfalls erkennbar ist – nicht als Bestätigung exakter Vorhersagezeitpunkte.

Bevor der Test Patientinnen und Patienten erreicht

Als die Datenerhebung im Januar 2025 endete, hatten zehn Träger in Miami noch keine Symptome. Diese zehn waren gezielt ausgewählt worden, weil sie nach Einschätzung des Teams besonders nah an der Phenokonversion lagen.

Proteine, die im Blut reichlich vorhanden sind, liessen sich ausserdem leichter messen als solche, die nur in geringen Mengen vorkommen.

„Zusätzliche Arbeit ist nötig, um diese Biomarker zu validieren und sie für Studien und die klinische Praxis vorzubereiten“, sagte Benatar.

Bevor ein solches Verfahren in der Versorgung ankommt, braucht es standardisierte Labortests, die jedes der 19 Proteine zuverlässig quantifizieren können – und die helfen, festzulegen, wer für eine präventive Studie infrage kommt.

Welche Genvariante jemand trägt, kann beeinflussen, wann Symptome einsetzen; wie stark dieser Effekt ist, lässt sich derzeit jedoch nicht beziffern.

„Diese Arbeit baut auf Daten aus der Pre-fALS-Studie auf, die seit fast 20 Jahren läuft“, schrieb Benatar an Earth.com.

„Sie wäre nicht möglich gewesen ohne die jahrelange Hingabe des Studienteams an der University of Miami und vor allem ohne das langfristige Engagement und die Unterstützung der Träger-Community.“

Die vollständige Studie erschien in der Fachzeitschrift Nature Medicine.