Hypophosphatasie: Seltene genetische Knochenerkrankung wird oft übersehen

Eine seltene, potenziell tödliche Erbkrankheit, die mit geschwächten Knochen einhergeht, wird häufig übersehen. Forschende betonen jedoch, dass mehr Aufmerksamkeit die Diagnose und Behandlung dieser belastenden Erkrankung deutlich verbessern könnte.

Was ist Hypophosphatasie (HPP)?

Hypophosphatasie (HPP), die in den USA Schätzungen zufolge möglicherweise nur etwa drei von 100.000 Menschen betrifft, entsteht durch eine gestörte Mineralisierung des Knochens. Das kann im Verlauf des Lebens sehr unterschiedliche gesundheitliche Probleme nach sich ziehen – und in schweren Fällen sogar zum Tod führen.

Obwohl die Erkrankung gravierend sein kann und chronische Schmerzen verursachen kann, wissen viele Betroffene vermutlich nicht einmal, dass sie HPP haben. Ein Grund: Bis zur Diagnose vergehen nicht selten mehrere Jahre.

Zu diesem Ergebnis kommt auch eine neue Studie in der Fachzeitschrift Frontiers in Endocrinology. Erstautor ist der Endokrinologe Martin Kužma von der Comenius-Universität in der Slowakei; Seniorautor ist der Osteologe Roland Kocijan vom Ludwig Boltzmann Institut für Osteologie in Wien.

ALPL-Gen, TNSALP und ALP: biologischer Hintergrund

Biologisch ist Hypophosphatasie gut beschrieben, auch wenn die Krankheit sehr selten ist und die Diagnostik häufig Schwierigkeiten bereitet.

Auslöser sind Mutationen im ALPL-Gen. Dadurch sinkt die Aktivität des Enzyms TNSALP, einer Form der alkalischen Phosphatase (ALP), die für gesunde Knochen und Zähne erforderlich ist.

Bis heute wurden rund 470 pathogene (oder wahrscheinlich pathogene) Varianten des ALPL-Gens identifiziert. Das kann erklären, warum die Beschwerden bei HPP so stark variieren.

„Patients at the severe end of the spectrum exhibit profound bone demineralization, pulmonary hypoplasia, respiratory failure, and vitamin B6–responsive seizures,“ erklären die Forschenden.

„Patients at the mildest end of the disease spectrum may present only with premature tooth loss or periodontal disease.“

Studie aus Mittel- und Osteuropa: Symptome, Diagnoseverzug und Versorgung

Im Rahmen ihrer Arbeit wollten die Forschenden die Prävalenz von Hypophosphatasie in Mittel- und Osteuropa besser einschätzen. Dafür trugen sie Daten von 49 Patientinnen und Patienten mit HPP zusammen – nach eigenen Angaben eine der grössten bislang beschriebenen Gruppen mit dieser Erkrankung.

Grundsätzlich lässt sich HPP bereits vor der Geburt im Mutterleib erkennen, ebenso im Kindesalter und auch erst im Erwachsenenalter. Dennoch wird die Erkrankung oft nicht erkannt – unter anderem, weil ALP-Werte nicht konsequent oder nicht korrekt mituntersucht werden.

Eine Studie deutet darauf hin, dass die mittlere Zeitspanne zwischen Symptombeginn und HPP-Diagnose bei etwa 5.7 Jahren liegt. In dieser Phase können sich Erkrankung, Symptome und daraus folgende Komplikationen verschlimmern.

In der Auswertung der europäischen Patientengruppe berichteten 73.5 Prozent der HPP-Betroffenen über chronische muskuloskelettale Schmerzen. Frakturen waren bei 44 Prozent dokumentiert, und bei 17 Prozent wurden Knochenfehlbildungen vermerkt.

Ein vorzeitiger Zahnverlust zeigte sich in etwa einem Viertel der Fälle.

Nach Einschätzung der Forschenden hängt die Ausprägung teilweise davon ab, wann die Erkrankung erstmals auftritt: Fälle im Kindesalter seien eher durch schwere Mineralisationsdefekte gekennzeichnet, während Diagnosen im Erwachsenenalter häufiger ein Phänotyp mit dominierenden chronischen Schmerzen zeigten.

Zudem betrifft Hypophosphatasie nicht nur Knochen und Zähne. Auch Atemwegsprobleme, Nierenprobleme und weitere Komplikationen können auftreten.

Insgesamt weisen die Ergebnisse darauf hin, dass ein Leitsymptom von Hypophosphatasie chronische Schmerzen sind – in dieser Gruppe bei mehr als 70 Prozent.

„The observation that 71 percent of patients required regular use of analgesics – often multiple concurrent agents – highlights the severity and complexity of pain management in this population,“ schreiben die Studienautorinnen und -autoren.

„This is in line with existing literature suggesting that chronic pain in hypophosphatasia is frequently under-recognized and inadequately treated, particularly in adults with a diagnostic delay for many years.“

In der untersuchten Gruppe erhielt nur eine Person eine spezifische Behandlung der Erkrankung: die Enzymersatztherapie asfotase alfa.

Als Gründe nennen die Forschenden zum einen, dass asfotase alfa nur bei Erkrankungsbeginn im Kindesalter mit Nachweis knöcherner Manifestationen verfügbar ist (was in dieser Kohorte nur auf eine Minderheit zutreffe). Zum anderen sei der Zugang zur Therapie insgesamt eingeschränkt.

Diagnostischer Hinweis: niedrige ALP – und anschliessend DNA-Tests

So düster das Bild einer schweren und schmerzhaften Erkrankung auch ist, sehen die Forschenden dennoch Anlass zur Hoffnung.

Weitere Forschung trägt dazu bei, dass Hypophosphatasie bekannter wird und besser verstanden wird, wie sich die Krankheit klinisch zeigt. Das kann Diagnostik und Behandlung verbessern.

In der europäischen Kohorte zeigten fast alle (97 Prozent) der untersuchten Personen niedrige ALP-Werte – ein Hinweis, den die Forschenden als diagnostisch besonders wertvoll einordnen.

„While low ALP activity is a hallmark of hypophosphatasia, it is frequently overlooked in routine clinical evaluations, particularly in adults with non-specific musculoskeletal complaints,“ schreiben sie. Sie ergänzen, dass nach Bestätigung niedriger ALP-Werte eine Abklärung per DNA-Test erfolgen müsse.

„Genetic testing of the ALPL gene must be emphasized as an essential and systematic step in all suspected cases of hypophosphatasia, since hypophosphatasia is by definition a genetic disease. Identification of a pathogenic variant confirms the diagnosis and guides clinical management.“

Anfang dieses Jahres berichtete zudem ein Forschungsteam in Kanada über einen molekularen „Regler“, der nach weiterer Prüfung und Entwicklung so angepasst werden könnte, dass eine unzureichende Knochenmineralisierung wieder auf ein gesundes Niveau gebracht wird.

Die Ergebnisse wurden in Frontiers in Endocrinology veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Clare Watson auf Fakten geprüft und von Clare Watson redigiert. Auch wenn wir stolz auf unseren Prozess sind, sind wir nur Menschen. Wenn Ihnen ein Fehler auffällt, lassen Sie es uns bitte wissen.