Candida auris: UCSF zeigt, wie Haarfollikel den Krankenhauspilz verstecken

Candida auris ist eine Hefe, die sich auf menschlicher Haut und in Haaren festsetzt – und sich kaum mehr verdrängen lässt. Die meisten Menschen haben noch nie von ihr gehört. In Kliniken gelingt es selbst mit gründlicher Hygiene oft nicht, sie zuverlässig zu entfernen.

Genau diese Hartnäckigkeit macht sie gefährlich. Bei kolonisierten Patientinnen und Patienten kann der Erreger auf andere übergehen – und später steigt das Risiko deutlich, dass es zu einer Blutstrominfektion kommt. Solche Infektionen enden bei 30% bis 70% der Betroffenen tödlich.

Forschende der University of California, San Francisco (UCSF) haben nun nachverfolgt, wo sich der Krankheitserreger versteckt und weshalb der Körper ihn nicht „hinauswerfen“ kann: Die Hefe sitzt in den Haarfollikeln.

Krankenhauspilz breitet sich auf der Haut aus

Candida auris wurde erstmals 2009 beschrieben und hat seitdem Patientinnen und Patienten auf allen bewohnten Kontinenten erreicht. Der Pilz ist gegen mehrere Klassen von Antimykotika resistent; einzelne Isolate widerstehen sogar allen verfügbaren Wirkstoffklassen.

Am größten ist der Schaden in Krankenhäusern sowie in Pflege- und Langzeiteinrichtungen. Bei Ausbruchsanalysen taucht immer wieder derselbe Ausgangspunkt auf: Menschen, deren Haut die Hefe symptomlos trägt.

Sowohl die CDC als auch die WHO führen den Erreger auf der Liste der besonders eng überwachten Pathogene. Eine verlässliche Methode, um die Haut einer kolonisierten Person zu „sanieren“, gibt es bislang nicht.

Stille Kolonisation verbreitet Infektionen

Dean Merrill, Assistenzprofessor in der Dermatologie an der UCSF, war an der Studie beteiligt und beantwortete dazu Fragen von Earth.com.

„Was Candida auris besonders schwierig macht, ist, dass es die Haut über Monate hinweg unbemerkt kolonisieren kann, ohne irgendwelche Symptome auszulösen“, sagte Merrill. „Bei den meisten gesunden Menschen wird diese Kolonisation möglicherweise nie zu einem Problem.“

Problematisch wird es meist für Menschen, die ohnehin im Krankenhaus oder in einer Pflegeeinrichtung sind. Schwere Grunderkrankungen, zentrale Venenkatheter und andere Katheter, Operationen sowie geschwächte Immunabwehr eröffnen der Hefe Wege in den Blutkreislauf, erläuterte Merrill.

Warum C. auris so dauerhaft auf der Haut bleibt, war bis zuletzt weitgehend unklar. Bekannt waren lediglich zwei Pilzproteine, die der Hefe überhaupt dabei helfen, an der Haut zu haften.

Andere Arbeiten hatten zudem ein Enzym identifiziert, das es dem Pilz ermöglicht, Kohlendioxid zu verwerten, das durch die Hautoberfläche nach außen gelangt. Offengeblieben war dennoch die zentrale Frage, wo genau am Körper die Hefe tatsächlich sitzt.

Haarfollikel verankern den Pilz

Das UCSF-Team verglich Candida auris mit dem deutlich bekannteren Verwandten Candida albicans auf rasierter, aber unbeschädigter Rückenhaut von Mäusen. Beide Hefen wurden auf die gleiche Weise aufgebracht.

Danach entwickelten sie sich jedoch völlig unterschiedlich. C. albicans war innerhalb von fünf Tagen verschwunden. C. auris ließ sich noch 30 Tage später nachweisen – und auch wiederholte Gaben änderten dieses Muster nicht.

Gewebeschnitte lieferten die Erklärung: Ansammlungen von C. auris-Zellen saßen in den Haarfollikeln und hafteten am Haarschaft, an der Follikelöffnung und in der Follikelhöhle. C. albicans blieb dagegen überwiegend auf der flachen Hautoberfläche.

Ein Test in der Laborschale machte die Bindung deutlich. Menschliche Haarfragmente, die mit den jeweiligen Hefen inkubiert wurden, nahmen wesentlich mehr C. auris als C. albicans auf.

Damit wird Haar zur Verankerung. Rund 30% der Haarfollikel koloniserter Mäuse trugen C. auris-Zellen; entfernte man die Stoppeln mit Enthaarungscreme, sank der Wert auf ungefähr 10 Prozent. C. albicans überschritt dagegen nie 5 Prozent.

Pilz ist für das Leben auf der Haut angepasst

„Überrascht hat uns, wie perfekt C. auris offenbar an das Leben auf Säugetierhaut angepasst ist“, sagte Merrill.

„Es bindet direkt an Haare, kolonisiert bevorzugt Haarfollikel, erkennt hauttypische Umweltreize und baut als Reaktion darauf seine Zellwand um, um ein für es günstigeres Immunmilieu zu schaffen.“

Als menschlicher Krankheitserreger wurde die Art erst vor etwa zwei Jahrzehnten erkannt. Merrill hält es jedoch für plausibel, dass derart spezifische Anpassungen auf eine deutlich längere Phase des Lebens auf Säugetierhaut hindeuten – möglicherweise zunächst bei einem nichtmenschlichen Wirt.

Immunantwort hilft ihm zu überleben

Normalerweise bekämpft die Haut Pilze über ein Programm, das stark vom Signalstoff IL-17 geprägt ist. Dieses Signal rekrutiert Immunzellen, verdickt die Barriere und fördert die Ausschüttung antimykotischer Peptide.

Bei C. albicans funktioniert dieses Programm: Mäuse ohne IL-17 konnten die Hefe nicht eliminieren, und ihre Haut zeigte ausgeprägte Schäden.

Damit die Reaktion starten kann, muss IL-17 Keratinozyten erreichen – also die Zellen, die die Barriere aufbauen und auch jeden Follikel auskleiden. Mäuse, deren Keratinozyten IL-17 nicht erkennen konnten, wurden in vergleichbarer Weise überwuchert.

• C. auris* löste hingegen eine völlig andere Antwort aus. Statt IL-17 dominierte eine Typ-1-Reaktion, die auf Interferon-Gamma basiert – einem Zytokin, das der Körper normalerweise gegen Viren und infizierte Zellen einsetzt.

Dabei handelte es sich nicht um eine Besonderheit nur eines Stammes. Klinische Isolate aus vier C. auris-Kladen, die Südostasien, Ostasien, Afrika und Südamerika abdecken, verschoben die Hautreaktion jeweils in dieselbe Interferon-Richtung.

Haarfollikel werden zum Zufluchtsort

Um zu sehen, wo diese Reaktion ansetzt, bildete das Team ganze, aufgeklärte Hautstücke von Mäusen dreidimensional ab. Die entstehende Karte wirkte erstaunlich geordnet.

Typ-1-Lymphozyten und eine Untergruppe dendritischer Zellen namens cDC1 sammelten sich um den oberen Teil jedes Haarfollikels. Die IL-17-produzierenden Zellen lagen dagegen anderswo, in der Dermis zwischen den Follikeln.

Nach der Kolonisation nahm diese Ansammlung zu. Aufnahmen zeigten Hefe an der Follikelöffnung, umringt von zytotoxischen T-Zellen, während Helferzellen und dendritische Zellen an die Außenwand gedrängt waren.

Die Keratinozyten in den Follikeln reagierten auf das Signal: Stat1, ein durch Interferon aktiviertes Protein, stieg in diesen Zellen deutlich an, und das Niveau korrelierte mit der Zahl der T-Zellen neben dem jeweiligen Follikel.

Haarfollikel sind dabei kein neutraler Schauplatz. Sie dienen zugleich als Reservoir epithelialer Stammzellen und als offene Pforten für alles, was auf der Hautoberfläche lebt.

Interferon lässt den Pilz länger bleiben

All das wäre irrelevant, wenn diese Reaktion Candida auris von der Haut entfernen würde. Tatsächlich bewirkt sie das Gegenteil.

Mäuse, die genetisch kein Interferon-Gamma bilden konnten, trugen deutlich weniger C. auris. Tiere, die so verändert waren, dass sie mehr Interferon-Gamma produzierten, trugen deutlich mehr – mit Hefeansammlungen an den Follikelöffnungen.

Blockierende Antikörper führten bei normalen Tieren zum gleichen Effekt. Ebenso wirkte es, den Interferonrezeptor ausschließlich aus Keratinozyten zu entfernen – was den Mechanismus eher den Barrierezellen als den Immunzellen zuordnet.

Genexpressionsdaten erklären den Kompromiss: Unter Interferon drosselten Follikel-Keratinozyten Gene für Barriere-Reparatur und antimykotische Abwehr, während Stress-Programme und Antigenpräsentation hochreguliert wurden.

Dieses Muster war das Spiegelbild der Reaktion auf C. albicans, bei der genau diese Abwehrgene angeschaltet wurden. IL-17 bremste C. auris zwar weiterhin ein wenig, doch Interferon wirkte stärker in die entgegengesetzte Richtung.

Pilz formt die Immunabwehr um

Merrill zufolge versteckt sich die Hefe nicht einfach vor dem Immunsystem.

„Candida auris entzieht sich dem Immunsystem nicht einfach, sondern scheint aktiv zu verändern, wie das Immunsystem darauf reagiert“, sagte er.

„Wir haben festgestellt, dass C. auris, wenn es auf hautähnliche Bedingungen trifft, seine Zellwand umbaut und dabei gezielt deutlich mehr seines eigenen Chitins freilegt.“

Chitin ist ein harter Zucker, der Pilzzellwände stabilisiert. Lange wurde es als rein strukturelle Komponente betrachtet, die unter äußeren Schichten verborgen liegt – nicht als etwas, das ein Pilz demonstrativ nach außen zeigt.

Grenzen der Mausstudie

Sämtliche Ergebnisse zu Persistenz und Immunantwort stammen aus Mausmodellen. Da Mäusehaut wesentlich dichter mit Haarfollikeln besetzt ist als die Haut der meisten Menschen, ist unklar, wie groß der Effekt bei Patientinnen und Patienten tatsächlich ausfällt.

Auch der „menschliche“ Teil der Daten ist deutlich eingeschränkter: Er beruht darauf, dass C. auris in der Laborschale an menschliche Haarfragmente bindet – nicht auf Untersuchungen an kolonisierten Personen.

Zudem ist Interferon nicht in jedem Kontext der „Bösewicht“. Bei systemischen Infektionen tragen sowohl Interferon-Gamma als auch IL-17 dazu bei, vor Candida zu schützen; eine breite Blockade eines dieser Signalwege wäre daher mit realen Risiken verbunden.

„Ein Ergebnis, das ich besonders interessant finde, ist, dass dasselbe Immunmolekül je nach Aufenthaltsort des Pilzes völlig unterschiedliche Effekte haben kann“, sagte Merrill gegenüber Earth.com.

Im Blut und in tieferem Gewebe schützt Interferon-Gamma. In der dünnen äußeren Hautschicht hingegen hielt derselbe Signalweg C. auris nach den Befunden des Teams am Ort fest.

Optionen in Kliniken und Behandlungen

Die praktische Konsequenz betrifft vor allem den Aufenthaltsort des Pilzes am Körper. Wenn Haarfollikel das Reservoir sind, sollte behaarte Haut genauer in den Blick rücken als ein Abstrich von der Fingerkuppe.

Das verändert auch die Sicht auf Dekolonisation: Antiseptische Waschungen wirken an der Oberfläche – eine Hefe, die in einem Follikel sitzt, liegt für viele dieser Mittel außerhalb der Reichweite.

Merrill betont, dass eine Therapie, die die Hefe zuverlässig von der Haut entfernt, noch mehrere Entwicklungsschritte entfernt ist. Naheliegende Medikamente haben bisher nicht ausgereicht.

Echinocandine wie Caspofungin wirken bei den meisten Blutstrominfektionen. In die Haut gelangen sie jedoch schlecht, und eine Kolonisation konnten sie bislang nie beseitigen.

Möglicherweise gibt es zudem ein weiteres, gravierenderes Problem.

„Weil Echinocandine kompensatorische Anstiege von pilzlichem Chitin auslösen können, könnten sie unbeabsichtigt einen der Mechanismen verstärken, der eine anhaltende Hautkolonisation fördert“, warnte Merrill.

Neue Ansatzpunkte für eine Behandlung

Auch aus Sicht der Wirkstoffentwicklung bleibt das Grundproblem bestehen, selbst wenn neue antimykotische Substanzen in Studien voranschreiten: Die Resistenzlage dieser Art ist bereits breit und nimmt weiter zu.

Nun gibt es jedoch ein Ziel, das zuvor fehlte. Interferon-Signalgebung in Follikel-Keratinozyten wirkt wie ein Hebel – und sie lokal herunterzufahren ist etwas anderes, als sie im ganzen Körper zu unterdrücken.

Merrill zufolge werden Therapien, die auf Chitinsynthese oder den Umbau der Zellwand zielen, bereits untersucht. Eine zweite Option wäre, stärker auf der Immunseite anzusetzen.

Eine lokale Dämpfung des Typ-1-Signalwegs oder eine Stärkung der IL-17-vermittelten Barriereimmunität könnte das Gleichgewicht in Richtung Eliminierung verschieben. Merrill bezeichnet beide Ansätze derzeit als spekulativ.

Die größere Frage ist, ob andere Pilze ähnlich vorgehen. „Unsere Arbeit legt nahe, dass Pilze je nach Umgebung steuern könnten, welche Bestandteile ihrer Zellwand sie nach außen zeigen“, sagte Merrill.

Das ist noch keine Therapie. Es ist jedoch eine Karte, die zeigt, wo der Pilz lebt und was ihn dort begünstigt – und damit mehr, als bislang für einen Organismus verfügbar war, den kein Krankenhaus zuverlässig „wegschrubben“ konnte.

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