Aconitin aus Eisenhut: Warum das Gift seit 1833 im Labor nicht nachgebaut werden kann

Aconitin zählt zu den gefährlichsten Molekülen, die eine Gartenpflanze hervorbringen kann. 1833 isolierten Chemiker den Stoff erstmals aus Eisenhut – und fast 200 Jahre später gelingt es noch immer nicht, ihn im Labor vollständig von Grund auf nachzubauen.

Seine Struktur wirkt wie ein festgezogener Knoten: sechs miteinander verschachtelte Ringe und 15 Stellen, an denen die Atome in einer starren räumlichen Anordnung „einrasten“. Genau diese komplizierte Form macht das Molekül so schwer zu kopieren.

Gift und Medizin in einer Pflanze

Aconitin stammt aus dem Eisenhut, einer Pflanzengruppe, zu der auch der Rittersporn gehört. Beide werden wegen ihrer hohen Blütenkerzen mit blauen und violetten Blüten in Gärten kultiviert – und beide können das Herz zum Stillstand bringen.

Gleichzeitig erzeugen diese Pflanzen eine ganze Klasse von Verbindungen, die Menschen seit sehr langer Zeit medizinisch nutzen.

Einige dieser Stoffe lindern Schmerzen, ohne die Risiken von Narkotika mitzubringen; andere wirken gegen Malaria, und wieder andere können das Wachstum von Krebszellen verlangsamen.

Die getrocknete und verarbeitete Wurzel eines Eisenhut-Verwandten trägt sogar einen eigenen Namen: Fuzi. Heilkundige setzen sie seit mindestens 2.000 Jahren ein.

Ein Gift, das kein Labor kopieren kann

Ein Forschungsteam mit Schwerpunkt an der Michigan-State-Universität (MSU) wollte verstehen, wie Pflanzen diese Moleküle überhaupt herstellen.

Obwohl Chemiker seit Jahrzehnten daran arbeiten, hat bisher niemand Aconitin selbst synthetisiert – während die Pflanze es offenbar problemlos produziert.

„Pflanzen sind die besten Chemiker überhaupt und haben ihr Arsenal natürlicher Verbindungen über Millionen Jahre hinweg weiterentwickelt, um zu überleben“, sagte Björn Hamberger, Professor für Biochemie an der Universität.

„Menschen haben unzählige Anwendungen für diese Moleküle im Alltag gefunden“, ergänzte Lana Mutabdžija, Doktorandin an der Tschechischen Akademie der Wissenschaften.

„Dazu gehören Koffein, Capsaicin, Menthol und Vanillin – ganz abgesehen davon, dass viele der Medikamente, die wir heute verwenden, entweder direkt aus Pflanzen stammen oder von der Pflanzenchemie inspiriert sind.“

Zwei Teams auf der Spur desselben Moleküls

Dass das Projekt Gestalt annahm, hatte auch mit Zufall zu tun: Hamberger traf die tschechische Gruppe auf einer Konferenz in Barcelona – und beide Seiten arbeiteten gerade an denselben hartnäckigen Verbindungen.

„Wenn so etwas passiert, können wir entweder getrennte Wege gehen oder zusammenarbeiten – und das Zusammengehen führt immer zur besten Wissenschaft“, sagte Hamberger.

Während ein Team den Rittersporn untersuchte, konzentrierte sich das andere auf den Eisenhut. Obwohl sich beide Pflanzen vor rund 27 Millionen Jahren von einem gemeinsamen Vorfahren getrennt haben, stellte sich heraus, dass sie diese Moleküle auf die gleiche Weise aufbauen.

Die parallele Arbeit an beiden Arten half, aus Tausenden möglicher Gene eine kurze Kandidatenliste zu machen: War ein Gen in der einen Pflanze aktiv und fand sich ein entsprechendes Gegenstück in der anderen, stieg die Wahrscheinlichkeit, dass es tatsächlich entscheidend ist.

Aufbau des Moleküls Schritt für Schritt

Zunächst verfolgte das Team, welche Gene in den Wurzeln angeschaltet werden – dort reichern sich die Verbindungen an. Anschliessend übertrugen die Forschenden die vielversprechenden Gene in Tabakpflanzen und liessen diese die Chemie ausführen.

„Man kann sich einen Biosyntheseweg fast wie ein Fließband vorstellen“, sagte Garret Miller, früherer Doktorand in Hambergers Labor.

„Wenn man zehn Schritte hintereinander braucht, um ein fertiges Produkt aufzubauen, und plötzlich fällt einer aus, können die nächsten Schritte nicht stattfinden.“

Die Tabakpflanzen machten nach und nach sichtbar, welche Bausteine erforderlich sind. Sechs Enzyme, die nacheinander wirken, verwandelten einen einfachen Ausgangsstoff in eine Verbindung namens Atisinium.

Eines dieser sechs Enzyme passte zu nichts, was zuvor charakterisiert worden war. Verwandte Moleküle davon finden sich zwar in Algen, Moosen und Farnen – doch welche Funktion sie haben, hatte bislang niemand aufklären können.

Um dieses Enzym zu finden, setzte das Team noch einen zweiten Ansatz ein: Es suchte nach Genen, die zeitgleich mit bereits bekannten Genen aktiv werden, in der Annahme, dass sie denselben Prozess bedienen.

Eine überraschende Stickstoffquelle

Jedes Alkaloid enthält Stickstoff, und die Pflanze muss diesen Stickstoff irgendwoher beziehen. Dafür kommen zwei kleine Moleküle infrage: Ethylamin und Ethanolamin.

Die meisten fertigen Verbindungen tragen eine chemische „Markierung“, die so aussieht, als stamme sie aus Ethylamin. Deshalb schien dieses Molekül zunächst die naheliegende Quelle zu sein.

Das Team versorgte Pflanzenzellen mit markierten Varianten beider Moleküle und prüfte anschliessend, welche Markierung in den Endprodukten auftauchte.

Nachweisbar war die Ethanolamin-Variante – die Ethylamin-Variante hingegen nicht.

Selbst Aconitin trägt zwar die Ethylamin-ähnliche Markierung, doch die Pflanze baut es aus Ethanolamin auf. Offenbar werden die Bestandteile in einem späteren Schritt umgeordnet.

Mehr herstellen, als die Pflanze liefert

Die Pflanzen produzieren diese Verbindungen nur langsam und in winzigen Mengen, weshalb bislang kaum Material zur Verfügung stand.

Genug Stoff aus einer Wurzel zu gewinnen, um ihn zu untersuchen, ist schwierig – und der Versuch, die Moleküle komplett künstlich zu synthetisieren, ist meist gescheitert.

Das Ziel, die pflanzlichen Schritte nachzustellen, besteht darin, sie in ein leichter zu kontrollierendes System zu verlagern: Werden die Gene in einen Wirt wie Hefe eingebracht, lässt sich die Verbindung in deutlich grösseren Mengen herstellen.

Atisinium lohnt sich bereits als eigenständiges Ziel, weil es den Parasiten bekämpft, der Malaria auslöst. Gleichzeitig dient es als Ausgangspunkt auf dem Weg zu komplexeren Verbindungen, die das Team als Nächstes angehen will.

Was als Nächstes folgt

Diese Stofffamilie umfasst Hunderte Mitglieder. Gerade die Verbindungen, die besonders gefragt sind – darunter Aconitin –, entstehen erst nach vielen weiteren Enzymschritten, und diese Schritte sind bislang noch nicht bekannt.

„In einem idealen Szenario könnte das langfristig dabei helfen, neue Medikamente zu entwickeln, die von diesen Naturstoffen inspiriert sind“, sagte Mutabdžija.

Bis heute lässt sich das Gift, das 1833 erstmals aus Eisenhut isoliert wurde, nicht vollständig von Grund auf herstellen.

Doch indem die Forschenden die ersten sechs Schritte dieser „Montagelinie“ entschlüsselt haben, sind sie einem späteren Ziel nähergekommen: diese starken Naturstoffe im Labor herzustellen und systematisch zu untersuchen.