Krebsentstehung zurückgespult: Cambridge-Team zeigt Einfluss des genetischen Hintergrunds bei Mäusen

Die allerersten Momente von Krebs lassen sich nahezu nie direkt beobachten. Wenn ein bösartiger Tumor sichtbar wird, ist die Geschichte seines Anfangs längst abgelaufen – und verschwunden.

Ein grosses internationales Team hat dieses Problem umgangen: Es spulte das erste Kapitel der Krebsentstehung zurück und liess es bei Mäusen hunderte Male erneut ablaufen.

Krebs in den allerersten Schritten – erneut abgespielt

Geleitet wurde das Projekt von Forschenden der Universität Cambridge, zusammen mit Partnern in ganz Europa und den Vereinigten Staaten. Ein grosser Teil der praktischen Arbeit fand am Cambridge-Institut von Krebsforschung UK (CRUK) statt.

Die Co-Leitung übernahmen Dr. Sarah Aitken, inzwischen an der Medizinischen Fakultät der Yale-Universität, sowie Professor Duncan Odom, heute am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) tätig.

Teams der Universität Edinburgh halfen dabei, das Experiment zu entwerfen und die Ergebnisse auszuwerten. Das gemeinsame Werkzeug war ein chemisches Karzinogen namens Diethylnitrosamin, kurz DEN.

DEN kommt in Tabakrauch und in einigen verarbeiteten Lebensmitteln vor. Eine einzelne Dosis verursacht DNA-Schäden in Leberzellen und setzt damit jene Mutationen in Gang, die den Grundstein für einen Tumor legen.

Wie Genetik alles veränderte

Das Team züchtete vier Mauslinien mit stark unterschiedlicher genetischer Ausstattung. Jede Linie brachte ihren eigenen, über die Evolution geprägten Satz erblicher genetischer Varianten mit.

Alle Tiere erhielten im selben Alter – mit 15 Tagen – exakt die gleiche DEN-Dosis. Alle anderen Faktoren blieben konstant, von den Haltungsbedingungen bis hin zur genauen Exposition.

Eine derart strenge Kontrolle ist in Studien mit Menschen nicht erreichbar. Menschen unterscheiden sich in unzähligen Punkten, von der Ernährung bis zu lebenslangen Umwelteinflüssen – und genau das überdeckt genetische Signale.

Anschliessend sequenzierten die Forschenden die Genome von fast 600 Tumoren. Auf Basis dieser Daten rekonstruierten sie, wie jeder einzelne Tumor aus seiner ersten krebsauslösenden Mutation heraus gewachsen war.

Ein Stellvertreter für Vielfalt

Die vier Linien wurden nicht zufällig ausgewählt. Ihre genetischen Unterschiede spiegeln jene wider, die sich über menschliche Abstammungsgruppen hinweg finden.

Diese Spannbreite erlaubte es dem Team, eine einfache Frage zu prüfen: Wenn Auslöser und Organismus ansonsten gleich sind – wie verlässlich nimmt Krebs dann seinen Lauf?

Die Krebsforschung auf Bevölkerungsebene hat eine solche Vielfalt lange zu wenig berücksichtigt. Das Mausmodell rückte sie stattdessen ins Zentrum.

Manche Krebsarten begannen früher

Die Linien waren keineswegs gleich anfällig. In einer Linie namens C3H traten Tumoren bereits 25 Wochen nach der Behandlung auf.

Eine Linie namens CAROLI hielt deutlich länger durch: Dort wurden Tumoren erst nach 78 Wochen sichtbar. Die beiden anderen Linien lagen zeitlich dazwischen.

Auffällig war, dass die schnellste Linie nicht die meisten Mutationen trug. Die reine Mutationslast konnte den Unterschied also nicht erklären.

Damit rückte die Genetik selbst als Taktgeber in den Fokus. Dieser Hinweis führte das Team zu den konkreten Mutationen, die sich in den jeweiligen Tumoren ansammelten.

Wie Tumoren dasselbe Ziel erreichten

Über alle Linien hinweg steuerten fast alle Tumoren auf dasselbe Ziel zu. Rund 95 Prozent schalteten ein Wachstumssystem an, das als MAPK-Signalweg bekannt ist.

Diese Wachstumskaskade findet sich in vielen menschlichen Krebserkrankungen und kontrolliert, wie Zellen sich teilen. Je nach Linie wurde sie über unterschiedliche Gene erreicht, darunter Braf, Hras, Egfr und Kras.

„Krebs entsteht nicht vollständig zufällig. Obwohl Tumoren oft denselben biologischen Endpunkt erreichen, wird der Weg zu diesem Endpunkt durch den genetischen Hintergrund einer Person bestimmt“, sagte Professor Duncan Odom.

„Wir konnten zum ersten Mal zeigen, wie stark der genetische Hintergrund sowohl die Mutationsprozesse als auch die Signalwege beeinflusst, die zur Tumorentwicklung führen.“

Gene bestimmen die Mutation

Die Linien unterschieden sich sogar innerhalb eines einzelnen Gens. Viele Tumoren mutierten Hras an exakt derselben Stelle – Codon 61 –, wie es auch bei menschlichen Krebserkrankungen zu sehen ist.

Welche „Buchstaben“-Änderung an dieser Position auftrat, hing jedoch vom genetischen Hintergrund ab. Eine Variante dieser Veränderung fehlte in einer Linie namens BL6 vollständig.

Auch die Zahl der Treibermutationen verschob sich. C3H benötigte meist nur eine, während die anderen Linien typischerweise zwei oder mehr brauchten.

Dieser Abstand könnte C3H den zeitlichen Vorsprung erklären: Dort reichten weniger genetische Änderungen aus, um Zellen in Richtung Krebs zu kippen.

Von der Krebszelle zum Tumor

CAROLI fiel noch in einem weiteren Punkt aus dem Rahmen. Einige Tumoren dieser Linie verdoppelten früh in ihrem Wachstum ihren gesamten Chromosomensatz.

Diese Verdopplung trat fast nur bei Tumoren auf, die durch das Braf-Gen getrieben waren. Später führte sie zu zusätzlicher Genomschädigung, die nur in diesen Mäusen beobachtet wurde.

Das Team konnte ausserdem nachverfolgen, wie schnell die Gründerzelle eines Tumors die Oberhand gewann. Bei C3H tauchte diese Gründerzelle häufig kurz nach dem DNA-Schaden auf.

Die Tumoren behielten nahezu die gesamte genetische Vielfalt aus dieser ersten Schadenswelle. Beim weiteren Zellwachstum ging nur sehr wenig davon verloren.

Andere Linien verloren auf dem Weg mehr ihrer frühen Zelllinien. Der Pfad von der geschädigten Zelle zum ausgewachsenen Tumor unterschied sich damit je nach genetischem Hintergrund.

Könnte das die Behandlung verändern?

All dies spielte sich bei Mäusen ab, nicht bei Menschen. Zudem ging es um ein Karzinogen in einem Organ, und durchgehend wurden männliche Tiere eingesetzt.

„Wenn der genetische Hintergrund sowohl das Krebsrisiko als auch die evolutionäre Entwicklung von Tumoren beeinflusst, müssen künftige Strategien zur Krebsprävention und Früherkennung erbliche Genetik und Bevölkerungsvielfalt berücksichtigen“, sagte Dr. Sarah Aitken.

„Genauso dürfte sich die Reaktion von Menschen auf Krebsmedikamente je nach erblicher Genetik unterscheiden – und wir müssen unsere Diagnostik und Behandlungen daher möglicherweise entsprechend anpassen.“

Ein vielversprechender nächster Schritt

„Diese Studie gibt uns einen faszinierenden Hinweis darauf, dass unsere ererbten Gene einen grossen Einfluss darauf haben könnten, wie sich Krebserkrankungen nach DNA-Schäden entwickeln“, sagte Dr. Sam Godfrey von Krebsforschung UK.

Die Forschenden betonten, dass es weitere Arbeiten braucht, um zu verstehen, was diese Ergebnisse beim Menschen bedeuten.

Trotzdem sind sie der Ansicht, dass die Entdeckung verändern könnte, wie Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Tumorentstehung verstehen – und dass sie den Weg zu präziseren Krebsbehandlungen ebnen könnte.