Mikrobiom-Biomarker für die Früherkennung von Autismus bei Kindern

Frühe Früherkennungsuntersuchungen bei neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus sind wichtig, damit Kinder die Unterstützung erhalten, die sie brauchen, um grundlegende Fähigkeiten für den Alltag aufzubauen.

Die Amerikanische Akademie für Pädiatrie empfiehlt, alle Kinder auf Entwicklungsverzögerungen zu untersuchen; für Frühgeborene oder Kinder mit niedrigem Geburtsgewicht sollen zusätzliche Untersuchungen erfolgen.

Gleichzeitig hat die US-Arbeitsgruppe für Präventivmedizin mehr Forschung dazu gefordert, wie wirksam die derzeitigen Verfahren zur Autismus-Früherkennung tatsächlich sind.

Derzeit stützen sich Autismus-Diagnosen vor allem auf Checklisten zu Entwicklungsschritten und auf Symptome. Zudem basiert die Beurteilung häufig auf Verhaltensbeobachtungen, die sich nicht selten erst zeigen, wenn entscheidende Entwicklungsphasen bereits vorbei sind.

Deshalb arbeiten Forschende und Klinikerinnen und Kliniker daran, einfache und verlässliche Instrumente zu entwickeln, die frühe Anzeichen oder Risikofaktoren erkennen könnten, noch bevor Symptome klar erkennbar werden.

Auch wenn Früherkennung das Risiko einer Überdiagnose mit sich bringen kann, hilft das Verständnis der Entwicklungsbedürfnisse eines Kindes dabei, Familien früher zu passenden Unterstützungsangeboten zu lotsen.

Wir sind Forschende, die untersuchen, welche Rolle das Mikrobiom bei verschiedenen Erkrankungen und Zuständen spielt, etwa bei psychischen Erkrankungen, Autoimmunität, Adipositas, Frühgeburt und weiteren.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie mit Kindern in Schweden haben wir festgestellt, dass Mikroben und die von ihnen im Darm von Säuglingen gebildeten Metabolite – nachweisbar sowohl im Stuhl als auch im Nabelschnurblut – dabei helfen könnten, das Risiko eines Kindes für neurologische Entwicklungsstörungen wie Autismus zu erfassen.

Diese Unterschiede lassen sich bereits bei der Geburt oder innerhalb des ersten Lebensjahres erkennen. Im Durchschnitt waren solche Marker mehr als ein Jahrzehnt sichtbar, bevor bei den Kindern eine Diagnose gestellt wurde.

Mikroben als Biomarker

Biomarker sind biologische Hinweise – etwa Gene, Proteine oder Metabolite in Blut, Stuhl oder anderen Proben –, die zu einem bestimmten Zeitpunkt auf das Vorliegen einer Erkrankung hindeuten.

Für Autismus sind bislang keine Biomarker bekannt. Die Suche nach solchen Markern wird unter anderem dadurch erschwert, dass es viele mögliche Wege gibt, die zu Autismus führen können, und in der Forschung oft zu wenig berücksichtigt wird, wie diese Ursachen gemeinsam als Gesamtsystem wirken.

Ein möglicher Biomarker für neurologische Entwicklungsstörungen wie Autismus sind Darmmikroben. Die Verbindung zwischen Darm und Gehirn, die sogenannte Darm-Hirn-Achse, steht bei Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern stark im Fokus. Darmmikroben übernehmen wichtige Aufgaben für die Gesundheit, unter anderem für das Immunsystem, die Balance von Neurotransmittern, die Verdauungsgesundheit und vieles mehr.

Es gibt umfangreiche Arbeiten dazu, wie ein „typisches“ Mikrobiom je nach Alter und Organsystem aussieht. Forschende haben gezeigt, dass das Mikrobiom so individuell ist, dass es zwei Personen oder sogar zwei Haushalte teils besser unterscheiden kann als die Genetik – und dass Unterschiede in der Besiedlung sehr früh im Leben beginnen.

Im Kindesalter verändert sich das Mikrobiom massiv. Es prägt das Immunsystem und wird zugleich von ihm geprägt, und es reagiert auf Lebensumstände und Ereignisse. Beeinflusst wird es zudem durch Faktoren wie Genetik, Umwelt, Lebensstil, Infektionen und Medikamente.

Magen-Darm-Symptome wie Durchfall, Schmerzen und Verstopfung treten bei Kindern mit Autismus und ADHS häufig auf; bei bis zu 30% bis 70% der Autismus-Patientinnen und -Patienten werden zusätzlich funktionelle Magen-Darm-Erkrankungen diagnostiziert.

Unbehandelte Magen-Darm-Probleme können bei diesen Kindern ausserdem zu weiteren Schlaf- und Verhaltensstörungen beitragen.

In einer kleinen Pilotstudie verbesserten sich bei Kindern mit Autismus Magen-Darm- sowie autismusbezogene Symptome, nachdem gesunde Mikroben in ihren Darm übertragen wurden; einige Vorteile hielten bis zu zwei Jahre an.

Die meisten Studien zu Mikrobiom und neurologischen Entwicklungsstörungen sind allerdings auf Menschen beschränkt, die bereits mit ADHS, Autismus oder anderen Erkrankungen diagnostiziert sind – und die Ergebnisse fallen häufig uneinheitlich aus.

Diese Einschränkungen führen zu einer zentralen Frage: Spielt das Mikrobiom eine direkte Rolle in der Entstehung von Autismus und anderen neurologischen Entwicklungsstörungen, oder sind Veränderungen der Mikrobiom-Zusammensetzung eher eine Folge der Erkrankungen selbst?

Einige Untersuchungen kamen zu dem Schluss, dass das Mikrobiom kaum oder gar nicht mit späterem Autismus zusammenhängt.

Allerdings haben diese Arbeiten eine wesentliche Schwäche: Sie betrachten keine mikrobiellen Ungleichgewichte vor der Diagnose oder vor dem Auftreten von Symptomen. Stattdessen werden Kinder mit bereits diagnostiziertem Autismus mit ihren Geschwistern sowie mit nicht verwandten neurotypischen Kindern verglichen.

In vielen Fällen werden Ernährungsdaten und Proben erst mehrere Jahre nach der Diagnose erhoben, sodass sich mit diesen Studiendesigns nicht prüfen lässt, ob mikrobielle Ungleichgewichte Autismus verursachen.

Warum Mikroben eine Rolle spielen

Wir haben uns gefragt, ob die Untersuchung der Bakterien, die bei kleinen Kindern leben, bevor sie Symptome zeigen oder eine Diagnose für Autismus oder andere Erkrankungen erhalten, Hinweise auf ihre neurologische Entwicklung geben könnte.

Dazu analysierten wir Nabelschnurblut sowie Stuhlproben, die im Alter von ungefähr 1 Jahr gesammelt wurden, von Teilnehmenden einer laufenden Studie namens Alle Babys in Südostschweden. Diese Studie verfolgt die Gesundheit von rund 17,000 Kindern, die zwischen 1997 und 1999 geboren wurden, sowie die ihrer Eltern.

Wir begleiten diese Kinder seit der Geburt; bei fast 1,200 von ihnen wurde bis zum Alter von 23 Jahren später eine neurologische Entwicklungsstörung diagnostiziert.

Wir fanden deutliche Unterschiede in der bakteriellen Zusammensetzung und in Metabolitspiegeln, die sich bereits vor Symptomen neurologischer Entwicklungsstörungen – etwa Magen-Darm-Beschwerden, Reizbarkeit und Schlafproblemen – und ebenso vor formalen medizinischen Diagnosen entwickelten. Diese Unterschiede betrafen mehrere Erkrankungen, darunter Autismus, ADHS und Sprachstörungen.

Als nächsten Schritt verknüpften wir Bakterien mit Neurotransmittern – chemischen Signalen, die die Kommunikation zwischen Nervenzellen ermöglichen – und mit Vitaminen wie Riboflavin und Vitamin B im Stuhl der Kinder.

Auf Basis früherer Forschung zu Kindern und Erwachsenen, die bereits mit einer neurologischen Entwicklungsstörung diagnostiziert waren, hatten wir Unterschiede in Mikrobiom-Zusammensetzung und Gesundheitsmerkmalen zwischen Personen mit und ohne solche Diagnosen erwartet.

Überrascht hat uns jedoch, wie früh diese Abweichungen auftreten. In den Stuhlproben aus den Windeln von Kindern um das erste Lebensjahr sowie im bei der Geburt entnommenen Nabelschnurblut beobachteten wir Schwankungen bei Mikroben und Metaboliten, die unter anderem das Immun- und Gehirngesundheitssystem beeinflussen.

Das Ungleichgewicht in der mikrobiellen Zusammensetzung – in der Mikrobiologie als Dysbiose bezeichnet –, das wir sahen, deutet darauf hin, dass eine unvollständige Erholung nach wiederholter Antibiotika-Anwendung Kinder in dieser vulnerablen Phase stark beeinflussen kann. Ebenso stellten wir fest, dass wiederholte Mittelohrentzündungen mit einer verdoppelten Wahrscheinlichkeit verbunden waren, später Autismus zu entwickeln.

Kinder, die sowohl wiederholt Antibiotika erhielten als auch mikrobielle Ungleichgewichte aufwiesen, entwickelten signifikant häufiger Autismus.

Konkret waren Kinder, bei denen Coprococcus comes fehlte – ein Bakterium, das mit psychischer Gesundheit und Lebensqualität in Verbindung gebracht wird – und bei denen Citrobacter häufiger vorkam – ein Bakterium, das für antimikrobielle Resistenz bekannt ist –, in Kombination mit wiederholter Antibiotika-Gabe zwei- bis viermal so häufig von einer neurologischen Entwicklungsstörung betroffen.

Antibiotika sind für die Behandlung bestimmter bakterieller Infektionen bei Kindern notwendig, und wir betonen, dass unsere Ergebnisse nicht dafür sprechen, ihren Einsatz grundsätzlich zu vermeiden.

Eltern sollten Antibiotika verwenden, wenn sie von der Kinderärztin oder dem Kinderarzt verordnet und als notwendig erachtet werden. Vielmehr legt unsere Studie nahe, dass wiederholte Antibiotika-Gaben in der frühen Kindheit auf eine zugrunde liegende Immundysfunktion oder eine gestörte Gehirnentwicklung hinweisen könnten, die durch das Darmmikrobiom mitbeeinflusst werden kann.

In jedem Fall ist es wichtig zu prüfen, ob Kinder nach einer Antibiotika-Behandlung von Massnahmen profitieren könnten, die ihre Darmmikroben wiederherstellen – ein Feld, das wir derzeit aktiv erforschen.

Ein weiteres mikrobielles Ungleichgewicht bei Kindern, die später mit neurologischen Entwicklungsstörungen diagnostiziert wurden, war ein Rückgang von Akkermansia muciniphila, einem Bakterium, das die Darmschleimhaut stärkt und mit Neurotransmittern in Verbindung steht, die für die neurologische Gesundheit wichtig sind.

Selbst nachdem wir Einflüsse berücksichtigt hatten, die die Zusammensetzung der Darmmikroben verändern können – etwa die Art der Geburt und das Stillen –, blieb der Zusammenhang zwischen unausgeglichenen Bakterien und späterer Diagnose bestehen.

Zudem gingen diese Ungleichgewichte den Diagnosen von Autismus, ADHS oder geistiger Behinderung im Mittel um 13 bis 14 Jahre voraus. Das widerspricht der Annahme, dass Dysbiosen im Darm lediglich durch Ernährung entstehen.

Ausserdem stellten wir fest, dass Lipide und Gallensäuren im Nabelschnurblut von Neugeborenen, die später Autismus entwickelten, vermindert waren. Diese Substanzen liefern Nährstoffe für nützliche Bakterien, tragen zur Immunbalance bei und beeinflussen Neurotransmitter-Systeme sowie Signalwege im Gehirn.

Mikrobiom-Tests in der kinderärztlichen Vorsorge

Ein Mikrobiom-Test ist in kinderärztlichen Vorsorgeuntersuchungen bislang nicht üblich. Unsere Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass das Erkennen von Ungleichgewichten zwischen nützlichen und potenziell schädlichen Bakterien – insbesondere in kritischen Phasen der frühen Entwicklung – Ärztinnen und Ärzten sowie Familien wichtige Hinweise liefern kann.

Bis solche Untersuchungen ein Standardbestandteil der pädiatrischen Versorgung werden, ist es allerdings noch ein weiter Weg. In der Klinik fehlen bislang ausreichend validierte Methoden, um Mikrobiom-Daten zu analysieren und zuverlässig zu interpretieren.

Zudem ist unklar, wie sich bakterielle Unterschiede im Zeitverlauf bei Kindern weltweit verändern – nicht nur, welche Bakterien vorhanden sind oder fehlen, sondern auch, wie sie Immunreaktionen und den Stoffwechsel möglicherweise mitgestalten.

Unsere Ergebnisse stützen jedoch die wachsende Evidenz, dass das frühe Darmmikrobiom eine Schlüsselrolle bei der Ausprägung der neurologischen Entwicklung spielt.

Angelica P. Ahrens, Assistenzwissenschaftlerin für Datenwissenschaft und Mikrobiologie, Universität von Florida; Eric W. Triplett, Professor und Leiter für Mikrobiologie und Zellwissenschaften, Universität von Florida, sowie Johnny Ludvigsson, emeritierter Professor für biomedizinische und klinische Wissenschaften, Universität Linköping

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