CAR-T-Zell-Therapie: Typ-1- und Typ-2-Immunantwort als Yin und Yang gegen Krebs

Zwei neue Studien deuten darauf hin, dass es die Überlebenschancen von Krebspatientinnen und -patienten verbessern könnte, wenn man ihre „Yin-und-Yang“-Immunität gezielt nutzt. Im Zentrum steht dabei eine bislang unterschätzte Form der Immunantwort.

Immuntherapien gelten als vielversprechender Ansatz, weil sie die körpereigenen Abwehrmechanismen so justieren, dass sie entartete, „illoyale“ Zellen effektiver bekämpfen. So überzeugend dieses Prinzip ist: Ein verlässlicher Erfolg ist nicht garantiert.

Als Forschende der Frage nachgingen, weshalb manche Behandelte nach dieser Therapieform in eine langfristige Remission kommen, während andere einen Rückfall erleiden, stießen sie auf ein Muster: Die besonders erfolgreichen Verläufe trugen Hinweise auf eine zweite, zusätzliche Immunreaktion.

Das ist bemerkenswert, weil genau dieser Immuntyp lange als Gegenspieler galt – als Reaktion, die eher das Tumorwachstum unterstützen könnte.

Immuntherapie und die Frage nach langfristiger Remission

In einer anschließenden Untersuchung testeten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Krebsimmuntherapie bei Mäusen und verglichen dabei Behandlungen mit nur einer Immunantwort mit einer Kombination aus zwei Immunantworten. Das Ergebnis war eindeutig: 86 Prozent der Tiere mit der kombinierten Behandlung wurden von ihrem Krebs geheilt, während keine der Mäuse aus der Gruppe mit nur einer Antwort länger als einige Wochen überlebte.

Noch auffälliger: Mäuse, die als geheilt galten, konnten auch neue Tumoren abwehren, die ihnen 70 Tage nach der Behandlung verabreicht wurden. Das könnte den Weg zu neuen, wirksameren Krebsimmuntherapien beim Menschen ebnen.

Grundsätzlich ist das Immunsystem eine starke Waffe gegen Krebs – allerdings spielt die Erkrankung nicht immer fair. Immuntherapie soll die Kontrolle zurückgeben, indem T-Zellen aus dem Körper entnommen, mit chimären Antigenrezeptoren (CARs) „aufgerüstet“ werden, um den jeweiligen Krebs präziser zu erkennen, und anschließend wieder in den Körper zurückgeführt werden. Dieses Verfahren ist als CAR-T-Zell-Therapie bekannt.

Üblicherweise ist diese Art der Immuntherapie besonders erfolgreich bei Leukämien und anderen sogenannten „flüssigen“ Krebserkrankungen. Trotzdem erleidet etwa die Hälfte der Patientinnen und Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) innerhalb eines Jahres nach der Behandlung einen Rückfall.

EPFL-Analyse: Typ-2-Marker bei Langzeitremission

Ein Team unter Leitung von Forschenden der EPFL wollte herausfinden, ob an den Immunzellen jener Patientinnen und Patienten, die mindestens acht Jahre nach der Therapie in Remission geblieben waren, etwas Besonderes erkennbar ist.

Dafür werteten sie umfangreiche Datensätze aus den ersten beiden klinischen Studien aus, in denen CAR-T-Zell-Therapie gegen ALL getestet wurde. Sie erstellten einen genetischen Atlas von fast 700.000 CAR-T-Zellen aus 82 Patientinnen und Patienten – und fanden ein unerwartetes Muster, das speziell bei den Langzeit-Remittierten auftrat.

Zur Abwehr von Krankheitserregern nutzt das Immunsystem verschiedene Reaktionsformen. Eine Typ-1-Immunantwort richtet sich typischerweise gegen Bedrohungen innerhalb von Zellen, etwa Bakterien, Viren und auch Krebs – und ist daher das zentrale Werkzeug vieler Krebsimmuntherapien.

Bei den Langzeitüberlebenden zeigten sich jedoch zusätzlich Marker, die eher zu einer Typ-2-Immunantwort passen. Diese ist normalerweise auf größere „Ziele“ wie parasitäre Würmer ausgerichtet. Entsprechend galt Typ 2 bislang nicht nur als wenig relevant für die Krebsbekämpfung, sondern teils sogar als potenziell tumorfördernd.

Trotzdem zeigte sich nun ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen langfristiger Remission und Typ-2-Immunfaktoren.

Die Forschenden betonten allerdings ausdrücklich, dass in dieser Arbeit lediglich eine Korrelation festgestellt wurde – kein Nachweis für Ursache und Wirkung.

Mausstudie: Typ 1 plus Typ 2, Glykolyse und „Yin und Yang“

Eine zweite Studie ging der möglichen biologischen Erklärung näher nach. Dieses Mal führte das Team eine CAR-T-Zell-Immuntherapie bei Mäusen mit einem Kolonadenokarzinom durch. Dabei bekam eine Gruppe nur Typ 1, eine zweite Gruppe eine Kombination aus Typ 1 und Typ 2. Für die Kombination wurden veränderte Varianten von Typ-2-Immunproteinen eingesetzt, die länger im Körper aktiv blieben.

Auch hier entsprach das Bild den Beobachtungen aus der ersten Studie: Von den Mäusen mit dem „Doppelschlag“ wurden 86 Prozent geheilt, während keine der Tiere aus der Typ-1-Gruppe ihren Krebs überlebte. Wichtig ist dabei, dass es sich um solide Tumoren handelte – und genau diese sprechen normalerweise schlecht auf Immuntherapien an.

Bei einer genaueren Analyse deuteten die modifizierten Immunproteine darauf hin, dass sie einen Stoffwechselweg verstärken, der als Glykolyse bekannt ist. Das verschafft den T-Zellen offenbar einen Energieschub, der ihnen helfen könnte, Erschöpfung abzuschütteln und den Kampf gegen den Krebs länger durchzuhalten.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass man Typ-1- und Typ-2-Immunität als Synergie betrachten kann – wie Yin und Yang“, sagt Li Tang, Mitautor der Studien.

„Unsere Studie beleuchtet nicht nur die Synergie zwischen diesen beiden Arten der Immunantwort, sondern zeigt auch eine innovative Strategie auf, um die nächste Generation der Krebsimmuntherapie voranzubringen, indem Typ-2-Immunfaktoren integriert werden.“

Beide Studien wurden in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.