Gelbfieber- und zeckenübertragene Enzephalitis-Viren nutzen definierte menschliche Zellrezeptoren

Forschende haben Gelbfieber- und zeckenübertragene Enzephalitis-Viren nun bis zu den exakten Rezeptoren auf menschlichen Zellen zurückverfolgt, die sie als Eintrittstor nutzen.

Damit ergibt sich ein Ansatz, Infektionen bereits im allerersten Schritt zu unterbinden – noch bevor diese Viren Leber oder Gehirn schädigen.

Eintrittspunkte der Virusinvasion

Die entscheidenden Hinweise kamen aus Zellen und Geweben, in denen eine Infektion je nach Vorhandensein bestimmter Rezeptoren auf der Zelloberfläche entweder gedeihen konnte oder ausblieb.

An der WashU Medicine zeigten Michael S. Diamond und Kolleginnen und Kollegen, dass das Entfernen dieser Rezeptoren den Viren den Zugang verwehrte – und dass das Wiedereinbringen der Rezeptoren die „Tür“ wieder öffnete.

Dasselbe Muster trat bei mehreren Virusstämmen und in unterschiedlichen Zelltypen auf. Dadurch ließ sich die Infektion klar an definierte zelluläre Andockstellen knüpfen, statt an unscharfe oder austauschbare Wege.

Indem die Virusinvasion an solche Eintrittspunkte gebunden wird, machen die Ergebnisse deutlich, wo und wie eine Intervention überhaupt greifen kann – und bereiten so den Boden für einen genaueren Blick auf die jeweiligen Erkrankungen.

Die Bedrohung bleibt real

Gelbfieber ist weiterhin lebensgefährlich, wenn Leberschäden und Blutungen den Körper überfordern; die zeckenübertragene Enzephalitis kann das Gehirn angreifen.

Bei Gelbfieber erreichen etwa 15% der Betroffenen eine kritische Phase, und ungefähr die Hälfte von ihnen stirbt. Sobald die Infektion etabliert ist, gibt es kein Medikament, das eines der beiden Viren gezielt stoppt – Ärztinnen und Ärzte können daher nur unterstützend behandeln.

„There are no treatments for these viral infections, so there is an urgent need for new strategies to prevent and treat these infections, which continue to cause severe disease and death in far too many cases,“ sagte Diamond.

Auf der Suche nach dem zellulären Griff

Der Durchbruch setzte beim Eintritt an, denn ein Virus kann sich nicht vermehren, bevor es nicht andockt und in die Zelle hineingezogen wird. Zellen tragen viele Rezeptoren, doch ein Virus ist häufig auf einen einzigen angewiesen.

Als das Team nacheinander die Gene der jeweils infrage kommenden Rezeptoren entfernte, verloren Gelbfieber- und Enzephalitis-Viren ihre Fähigkeit, in die Zellen einzudringen.

Wurden Zellen dagegen dazu gebracht, zusätzliche Kopien der Rezeptoren zu produzieren, nahm die Infektion zu – ein weiterer Beleg dafür, dass der Eintritt von diesen Proteinen abhängt.

Drei Rezeptoren beim Gelbfieber

Beim Gelbfiebervirus war nicht nur ein einzelner Rezeptor entscheidend, sondern mehrere – was seine weite Verbreitung im Körper mit erklären kann.

Die Experimente verknüpften das Virus mit der LDL-Rezeptorfamilie, also Proteinen, die fetttragende Partikel in Zellen einschleusen.

Diese Flexibilität kann dem Gelbfiebervirus helfen, viele Gewebe und auch verschiedene Tiere zu infizieren, weil mindestens ein geeigneter Rezeptor verfügbar bleibt.

Gleichzeitig entsteht dadurch ein klarer Ansatzpunkt zum Blockieren, der nicht davon abhängt, zukünftige Virusmutationen vorhersagen zu müssen.

Ein Rezeptor mit Zielrichtung Gehirn

Die zeckenübertragenen Enzephalitis-Viren zeigten dagegen eine stärker fokussierte Strategie, passend zu den gefürchtetsten Symptomen.

Das Team identifizierte LRP8, einen auf Nervenzellen häufig vorkommenden Rezeptor, als Schlüssel für den Viruseintritt. Tests zeigten, dass das Virus an dieses Protein aus der LDL-Rezeptorfamilie bindet und es nutzt, um an Nervenzellen anzudocken und in sie einzudringen.

Da LRP8 vor allem im Nervensystem sitzt, hilft das zu erklären, warum schwere Verläufe Gehirngewebe entzünden können.

Organschäden beginnen früh

Die Zuordnung der Rezeptoren lieferte zudem Hinweise darauf, weshalb diese Infektionen unterschiedliche Organe schädigen, obwohl beide Viren Proteine aus der LDL-Rezeptorfamilie verwenden.

Beim Gelbfieber war die Bindung besonders stark mit Rezeptoren verknüpft, die in der Leber vorkommen – passend zu seinem Ruf, schwere Leberschäden auszulösen.

Die zeckenübertragene Enzephalitis passte hingegen zu Nervenzellen mit viel LRP8 – im Einklang mit Verwirrtheit, Lähmungen und langfristigen Einschränkungen, die bei einigen Überlebenden beobachtet werden.

Der Ort der Rezeptoren garantiert keine Erkrankung, aber er hilft zu verstehen, wo die Viren ihren ersten festen Halt gewinnen.

Köder, die Viren abfangen

Nach der Kartierung der Eintrittsrezeptoren erprobte das Team einen Blocker, der wirkt, bevor ein Virus überhaupt die Zelloberfläche erreicht.

Diese Ködermoleküle – lösliche Kopien eines Rezeptors, die Viren abfangen – eröffnen die Möglichkeit, die Infektion zu unterbrechen, ohne die eigentliche Zelle direkt zu beeinflussen.

Die Forschenden verbanden jedes Rezeptorstück mit einem Antikörper-Schwanz, was die Köder stabiler machte und dafür sorgte, dass sie länger im Kreislauf bleiben. Da die Köder aus menschlichen Rezeptorbestandteilen bestehen, würden Viren, die ihnen entkommen, riskieren, zugleich die Fähigkeit zu verlieren, Zellen zu infizieren.

Was die Mausversuche zeigten

Laborversuche ergaben, dass die Rezeptor-Köder die Infektion in menschlichen und in Mauszellen stoppten; anschließend ging das Team in Tiermodelle.

Bei immundefizienten Mäusen, deren Abwehr zu schwach ist, um sie zu schützen, verhinderten Gelbfieber-Köder eine normalerweise tödliche Dosis.

Im Vergleich zu einem Placebo-Köder überlebten behandelte Tiere, und die Köder verhinderten zudem Schäden an Leberzellen bei Mäusen, die menschliche Leberzellen trugen.

Diese Tests belegen nicht, dass der Ansatz beim Menschen funktioniert, zeigen aber, dass das Blockieren des Eintritts lebendes Gewebe schützen kann.

Vektoren breiten sich in neue Regionen aus

Mücken und Zecken übertragen viele Viren, und ihre sich verändernden Verbreitungsgebiete tragen dazu bei, dass alte Krankheiten in Regionen auftauchen, die sich darauf nicht vorbereitet fühlen.

Ein Faktenblatt der Weltgesundheitsorganisation (WHO) bringt diese Ausbreitung mit Klimawandel, Reisen und ungeplanter Urbanisierung in Verbindung.

Da diese Viren zwischen Tieren und Menschen zirkulieren, können Veränderungen von Lebensräumen Spillover begünstigen – also den Übergang eines Tiervirus auf den Menschen.

„Studies showing how these viruses get into cells creates opportunities to disrupt those routes, stopping viral infections from jumping animal species, both wild and domesticated, and spreading through populations of people,“ sagte Diamond.

Wenn klar ist, welche Rezeptoren jedes Virus nutzt, lassen sich Blocker entwickeln, die eine Infektion stoppen, bevor das Immunsystem überreagiert.

Nun müssen Sicherheit, Dosierung und Haltbarkeit geprüft werden, denn Köder müssen Viren abfangen, ohne die normalen Aufgaben der Rezeptoren zu stören.

Bildnachweis: Pengfei Li, Hana Janova