Neue Studie: Perineuronale Netze im retrosplenialen Kortex machen Erinnerungen aus der frühen Adoleszenz vorübergehend unzugänglich

Eine neue Studie zeigt, dass Erinnerungen, die in der frühen Adoleszenz entstehen, später vorübergehend nicht mehr abrufbar sind. Verantwortlich dafür ist ein Netz aus Proteinen, das bestimmte Nervenzellen im Gehirn umhüllt. Dieses Geflecht wird im Verlauf der Adoleszenz dünner – und mit ihm wird auch der Zugriff auf Erlebnisse aus früheren Lebensphasen erschwert.

In Versuchen mit Mäusen kehrten diese Erinnerungen im Erwachsenenalter zwar zurück, allerdings deutlich weniger spezifisch.

Damit liefert die Arbeit eine körperliche Erklärung für eine Frage, über die Gedächtnisforscher seit Jahrzehnten streiten. Auffällig ist zudem der zeitliche Zusammenhang: Es handelt sich um dieselbe Entwicklungsphase, in der sich bei Menschen Schizophrenie und schwere Depression häufig erstmals bemerkbar machen.

Wo ältere Erinnerungen im retrosplenialen Kortex gespeichert sind

Der zentrale Schauplatz ist der retrospleniale Kortex. Er liegt im hinteren Bereich des Gehirns und trägt dazu bei, Erinnerungen zu speichern, die bereits länger bestehen.

Jelena Radulovic, M.D., Ph.D., Professorin für Neurowissenschaften am Albert Einstein College of Medicine (Einstein), untersucht, wie belastende Erfahrungen im Gehirn abgelegt werden.

Ihr Team nahm diese Region ins Visier, weil sie Erinnerungen noch festhält, nachdem der Hippocampus sie gewissermassen weitergereicht hat.

Warum perineuronale Netze verschwinden

Um eine Untergruppe von Neuronen in diesem Areal liegen perineuronale Netze: dichte „Käfige“ aus Zucker- und Proteinbestandteilen, die einen Schaltkreis stabilisieren und fixieren. Eine frühere Arbeit hatte ausserdem gezeigt, dass diese Käfige die schnell feuernden Zellen in ihrem Inneren vor Schäden schützen, die durch die eigene Aktivität entstehen.

Die Forschenden färbten Mäusegehirne in fünf Altersstufen zwischen 21 und 75 Tagen an und zählten diese Netze. Im retrosplenialen Kortex war ihre Zahl an Tag 21 und 30 hoch, sank dann jedoch stark zwischen Tag 45 und 75.

Im Hippocampus zeigte sich das umgekehrte Muster: Dort blieben die Netze in denselben Wochen stabil oder wurden sogar dichter.

Eine naheliegende Deutung wäre, dass das Areal schlicht gewachsen ist und sich die gleiche Menge Netze dadurch auf mehr Gewebe verteilt hat.

Zwei unabhängige Gehirnatlanten sprachen dagegen: Statt zu wachsen schrumpfte die Region in diesem Zeitraum um ungefähr 7%.

Die fehlenden Erinnerungen kehren zurück

Um zu prüfen, ob sich der Rückgang der Netze auch im Verhalten widerspiegelt, nutzte das Team einen etablierten Angsttest. Dabei verbringt eine Maus drei Minuten in einer markanten Kammer und erhält einen kurzen, milden Stromreiz an den Pfoten.

Wird sie später in dieselbe Kammer gesetzt, erstarrt sie; wie stark sie „freezt“, gilt als Mass dafür, wie gut sie sich erinnert.

Mäuse, die im Alter von 29 Tagen konditioniert wurden, zeigten zunächst zuverlässig dieses Erstarren. Sechs Wochen später reagierte die Mehrzahl in derselben Kammer kaum noch. Tiere, die erst mit 75 Tagen konditioniert wurden, erstarrten hingegen auch nach sechs Wochen weiterhin.

Der Ausfall war dabei sehr spezifisch. Dieselben heranwachsenden Mäuse erstarrten weiterhin bei einem Warnsignalton, der mit dem Reiz gekoppelt war – eine Erinnerung, die nicht über diesen Schaltkreis läuft. Ausserdem konnten sie die Trainingskammer weiterhin von einer sicheren unterscheiden.

Anschliessend erhielten die Tiere einen einzelnen Reiz in einer anderen Kammer. Danach schoss das Erstarren in der ursprünglichen Trainingskammer unmittelbar wieder nach oben. Über 36 Tiere hinweg verloren rund drei Viertel die Erinnerung zunächst und gewannen sie später wieder.

Die Erinnerung war also nicht gelöscht worden; vielmehr war der Zugang blockiert. „Das Verhalten passte zur Biologie“, sagte Hui Zhang, Ph.D., Forschungsstipendiat bei Einstein und Erstautor der Studie.

Den Gerüstbau des Gehirns wieder aufbauen

In den Netzen sitzen Parvalbumin-Interneurone – Zellen, die sehr schnell feuern und die Aktivität im umgebenden Netzwerk dämpfen und stabilisieren. Ihre Anzahl nahm mit 60 Tagen ab und sank bis Tag 75 weiter.

Markierungsexperimente zeigten jedoch, dass die meisten dieser Zellen nicht abgestorben waren. Stattdessen stellten sie die Produktion des Proteins ein, durch das man sie identifiziert. Gerade diejenigen Zellen, die „stumm“ wurden, waren am wenigsten von Netzen bedeckt.

Um Ursache und Wirkung zu testen, injizierte das Team ein Protein namens HAPLN1 direkt in die Region; dieses wirkt wie ein Klebstoff, der das Netz zusammenhält. Die Netze blieben dadurch stabil, ebenso die Parvalbumin-Zellen – und das Gedächtnisdefizit verschwand weitgehend.

Damit erscheinen die Netze als wahrscheinlichster Auslöser der nachgelagerten Veränderungen. Eine separate Arbeit hatte ihre Entfernung bereits mit dem Versagen des Langzeitgedächtnisses bei erwachsenen Tieren verbunden; hier trat der Verlust jedoch ohne äusseren Eingriff auf – als Teil der normalen Entwicklung.

Ein Molekül treibt die Veränderung

Perineuronale Netze entstehen aus einer Familie grosser, zuckerhaltiger Proteine. Zwei davon – Aggrecan und Neurocan – gingen in der späten Adoleszenz sowohl bei Männchen als auch bei Weibchen deutlich zurück.

Gesteuert wird ihre Produktion durch einen Wachstumsfaktor namens TGFβ2. Die „Bauanleitung“ des Gehirns für dieses Molekül nahm im retrosplenialen Kortex in denselben Wochen stark ab, während im Hippocampus kein entsprechender Rückgang zu sehen war.

Das Gen, das diese Anleitung trägt, war zudem mit chemischen Markierungen versehen, die beeinflussen, wie leicht es abgelesen wird. Das spricht dafür, dass der Rückgang eher programmiert als zufällig ist.

Eine einmalige Infusion von TGFβ2 in die Region an Tag 44 – genau zu dem Zeitpunkt, als die Netze zu dünnen begannen – erhöhte eine Woche später die Netzdichte, den Neurocan-Spiegel und die Parvalbumin-Produktion.

Das Team prüfte ausserdem, ob Signale aus dem heranreifenden Hippocampus die Umstellung anstossen. Das Stummschalten dieses Verbindungswegs veränderte das Gedächtnisdefizit nicht, was darauf hindeutet, dass die Ursache im retrosplenialen Kortex selbst liegt.

Wiedergewonnene Erinnerungen verlieren Details

Ein Teil der Tiere wurde bis ins mittlere Alter weiterbeobachtet. Etwa zwischen 120 und 150 Tagen kehrte das Erstarren in der Trainingskammer von selbst zurück. Gleichzeitig hatte sich die Netzdichte nicht nur erholt, sondern übertraf sogar das Niveau der frühen Adoleszenz.

Doch die zurückkehrende Erinnerung war nicht identisch mit der ursprünglichen. Die Mäuse erstarrten nun genauso bereitwillig in einer Kammer, in der ihnen nie etwas widerfahren war.

Offenbar unterschied sich das wieder aufgebaute Netz in entscheidenden Punkten vom ursprünglichen. Deutlich weniger Parvalbumin-Zellen lagen wieder innerhalb von Netzen als zuvor, und keine andere Art hemmender Zellen trat an ihre Stelle.

Dieses Muster erinnert an den sogenannten Reminiszenz-Buckel beim Menschen: Ältere Erwachsene rufen überproportional viele Ereignisse aus der Jugend und den frühen Zwanzigern ab und bewahren dabei oft eher das Gefühl dieser Zeit als die konkreten Details dessen, was genau passiert ist.

Könnte das auch beim Menschen passieren?

Was als „Adoleszenz“ gilt, wurde durch solche Befunde neu gefasst. Früher endete sie in vielen Definitionen um das 19. Lebensjahr; heute reicht die Arbeitsdefinition bis 24. Zudem verortet die US-Gesundheitsbehörde NIH die vollständige Hirnreifung erst in den mittleren bis späten Zwanzigern.

Radulovic interpretiert den Wiederaufbau als potenziell nützlich: Wenn Erinnerungen aus der frühen Adoleszenz weniger fest „greifbar“ sind, könnte das einem jungen Tier – oder einem jungen Menschen – ermöglichen, sich stärker auf das aktuelle Geschehen zu konzentrieren.

Diese Flexibilität könnte jedoch ihren Preis haben. Schizophrenie und schwere Depression treten typischerweise in der späten Adoleszenz erstmals auf, und genau dieses stützende Gerüst um Neurone wirkt in beiden Erkrankungen verändert. Eine Phase, in der dieses Gerüst ohnehin instabil ist, wäre damit ein plausibles Zeitfenster erhöhter Verwundbarkeit.

Eine vergleichbare Destabilisierung wurde in einer Studie aus dem Jahr 2024 auch im präfrontalen Kortex der Maus für ein ähnliches Alter beschrieben – dort allerdings ausgelöst durch Immunzellen statt durch Netze.

Ein neuer Blick auf die Gedächtnisentwicklung

Die Ergebnisse klären einen zentralen Punkt: Eine Gedächtnisregion, die lange als bereits in der frühen Adoleszenz „fertig“ galt, baut ihr Stützgerüst weit darüber hinaus ab und wieder auf. Erinnerungen, die vor diesem Umbau entstanden, lassen sich in dieser Zeit schwerer abrufen.

Damit können Forschende nun gezielter prüfen, ob im menschlichen Gehirn ein ähnlicher Zeitplan abläuft – und ob eine Stabilisierung dieses Gerüsts in der späten Adoleszenz Gedächtnis und psychische Gesundheit zugleich schützen könnte.