Zöliakie: McMaster University zeigt Schlüsselrolle der Darmepithelzellen bei Glutenreaktionen

Etwa eine von hundert Personen reagiert schon auf winzigste Mengen Gluten in Lebensmitteln mit heftigen Beschwerden im Bauch.

Zwar lässt sich eine Kaskade immunologischer Prozesse bis zu genetischen Voraussetzungen zurückverfolgen, doch spielen zusätzlich mehrere begünstigende Einflüsse mit hinein. Genau deshalb ist es bislang schwierig, die genaue Abfolge der Ereignisse nachzuzeichnen, die am Ende dazu führt, dass eine Glutenreaktion überhaupt entsteht.

Ein internationales Team unter Leitung von Forschenden der McMaster University in Kanada hat nun mithilfe transgener Mäuse eine entscheidende Rolle der Zellen nachgewiesen, die die Darmschleimhaut selbst bilden. Die Arbeit beschreibt damit einen zentralen Zwischenschritt, der den Weg zu neuen Therapien ebnen könnte.

Zöliakie und Gluten: Was im Darm passiert

Zöliakie ist im Kern eine Autoimmunerkrankung, die durch das Vorhandensein einer Gruppe von Strukturproteinen namens Gluten im Darm ausgelöst wird.

Für Betroffene kann praktisch jedes Lebensmittel aus Weizen, Gerste oder Roggen – also ein grosser Teil von Backwaren, Brot und Pasta – problematisch werden. Typische Folgen sind Blähungen, Schmerzen, Durchfall, Verstopfung sowie teils auch Reflux und Erbrechen.

Derzeit lassen sich die Beschwerden nur verhindern, indem man konsequent jene Nahrungsmittel meidet, die die Reaktion auslösen.

„Die einzige Möglichkeit, Zöliakie heute zu behandeln, ist, Gluten vollständig aus der Ernährung zu entfernen“, sagt die McMaster-Gastroenterologin Elena Verdu. „Das ist schwierig, und Fachleute sind sich einig, dass eine glutenfreie Ernährung nicht ausreicht.“

Gene HLA-DQ2.5 und HLA-DQ8: Hohe Verbreitung, aber nicht die ganze Erklärung

Rund 90 Prozent der diagnostizierten Personen tragen ein Genpaar, das für ein Protein namens HLA-DQ2.5 kodiert. Von den übrigen 10 Prozent besitzt die Mehrheit ein ähnliches Protein, HLA-DQ8.

Wie andere „HLA“-Proteine (Humanes Leukozytenantigen) präsentieren diese Moleküle auf bestimmten Immunzellen Bruchstücke eingedrungener Erreger – gewissermassen als Warnsignal für andere Abwehrstrukturen.

Im Fall von HLA-DQ2.5 und HLA-DQ8 ist die Form der Proteine besonders dafür geeignet, Stücke von Glutenpeptiden zu binden, die der Verdauung widerstehen. Dadurch werden aggressive T-Zellen gewissermassen zum Angriff aufgefordert.

Das Problem: Diese „Anweisungen“ trennen nicht immer sauber zwischen echter Gefahr und körpereigenen Strukturen, die ähnlich aussehen. Deshalb steigt bei Trägerinnen und Trägern dieser Gene auch das Risiko für verschiedene Autoimmunerkrankungen.

Allerdings entwickelt nicht jede Person, die HLA-DQ2.5 oder HLA-DQ8 bildet, eine Immunstörung wie Zöliakie. Damit es dazu kommt, müssen die zerlegten Glutenstücke zunächst über die Darmwand transportiert werden – durch ein Transportenzym, das an das Peptid bindet und es so verändert, dass es für das Immunsystem noch leichter erkennbar wird.

Darmepithelzellen als Schlüsselfaktor bei der Entstehung der Zöliakie

Die Zellen der Darmwand setzen dieses Transportenzym in den Darm frei und nehmen damit offensichtlich eine zentrale Rolle in der Frühphase der Erkrankung ein. Ausserdem ist bekannt, dass sie jene Protein-Familie exprimieren, zu der auch HLA-DQ2.5 und HLA-DQ8 gehören – und dass diese Expression typischerweise über Entzündungsreaktionen im Darm reguliert wird.

Unklar blieb bislang jedoch, wie genau dieses „Vorbereitungsfeld“ bei Menschen mit Zöliakie innerhalb der Krankheitsmechanismen tatsächlich funktioniert.

So untersuchte das Team die Immunreaktion im Darm

Um dieses wichtige Glied in der Kette gezielt zu prüfen, kontrollierten die Forschenden zunächst die Expression des zentralen Immunkomplexes in den Zellen, die den Darm von Menschen mit behandelter und unbehandelter Zöliakie auskleiden. Zusätzlich untersuchten sie Mäuse, die die menschlichen Gene für HLA-DQ2.5 tragen.

Anschliessend bauten sie aus Darmzellen der Mäuse funktionsfähige, lebende Darmmodelle – sogenannte Organoide. In diesen Modellen konnten sie die Expression der Immunproteine aus nächster Nähe verfolgen, indem sie die Organoide sowohl Entzündungsreizen als auch vorverdautem und unverändertem Gluten aussetzten.

„Das erlaubte uns, die spezifische Ursache-Wirkungs-Beziehung einzugrenzen und exakt zu belegen, ob und wie die Reaktion abläuft“, sagt der Biomedizintechniker Tohid Didar von der McMaster University.

Was die Ergebnisse nahelegen: Nicht Opfer, sondern aktive Vermittler

Die Auswertung machte deutlich, dass die Zellen der Darmauskleidung nicht bloss passiv unter Kollateralschäden leiden, während das Immunsystem fehlgeleitet versucht, den Körper von Gluten zu „befreien“. Stattdessen agierten sie als entscheidende Akteure: Sie präsentierten gluten-spezifischen Immunzellen unmittelbar ein Gemisch aus Glutenfragmenten, die sowohl von Darmbakterien als auch durch Transportenzyme weiter zerlegt worden waren.

Dass sich nun genauer benennen lässt, welche Gewebe beteiligt sind und wie sie durch entzündungsfördernde Mikroben verstärkt werden, eröffnet der Forschung eine neue Liste möglicher Angriffspunkte für zukünftige Behandlungen. Damit könnte es perspektivisch Millionen Menschen weltweit ermöglichen, ein oder zwei glutenhaltige Teilchen zu geniessen, ohne das Risiko unangenehmer Beschwerden.

Diese Forschung wurde in Gastroenterology veröffentlicht.