Studie an Makaken: Metformin könnte die Gehirnalterung verlangsamen

Metformin ist das wichtigste Erstlinienmedikament bei Typ-2-Diabetes. Eine neue Studie an Affen deutet jedoch darauf hin, dass der Wirkstoff eines Tages auch dabei helfen könnte, die Gehirnalterung zu bremsen.

Hinweise auf mögliche Anti-Aging-Effekte gab es bereits: zum einen aus retrospektiven Auswertungen von Menschen, die Metformin wegen Diabetes einnehmen, zum anderen aus Experimenten mit Würmern, Fliegen und Nagetieren.

Metformin und Alterung: erstmals Daten aus Primaten

Bislang fehlten allerdings Tests in Primaten. Deshalb untersuchten der Biologe Yuanhan Yang und sein Team von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften über 40 Monate hinweg, wie Metformin auf Javaneraffen wirkt (crab-eating macaques; Macaca fascicularis), eine Art aus dem Kreis unserer nahen Verwandten.

Die Tiere im Versuch waren ausschließlich männlich und 13 bis 16 Jahre alt – ein Alter, das in der menschlichen Entwicklung ungefähr 40 bis 50 Jahren entspricht.

Studiendesign: 40 Monate mit Javaneraffen (Macaca fascicularis)

Ein Teil der Makaken erhielt über etwas mehr als drei Jahre hinweg ohne Unterbrechung eine tägliche Dosis Metformin – in einer Größenordnung, die grob einer Standardbehandlung beim Menschen zur Kontrolle von Typ-2-Diabetes entspricht.

Tiere gleichen Alters bekamen im selben Zeitraum eine vergleichbare Behandlung ohne Wirkstoff. Zusätzlich wurden Kontrollgruppen mit sechs jungen (3 bis 5 Jahre) und drei mittelalten (10 bis 12 Jahre) männlichen Affen mitbeobachtet, um Alterseffekte gezielt einordnen zu können.

„Diese Ergebnisse deuten auf Metformins Potenzial hin, die Gehirnalterung zu verlangsamen und möglicherweise neurodegenerative sowie andere chronische Erkrankungen zu behandeln“, schreiben die Forschenden.

Was die Forschenden gemessen haben

Um das Altern zu erfassen, wertete das Team unter anderem Physiologie, Gedächtnis, Lernen, kognitive Flexibilität und die Morphologie des Gehirns aus.

„Insbesondere nutzten wir Pan-Gewebe-Transkriptomik, DNA-Methylomik, Plasma-Proteomik und Metabolomik, um innovative Affen-Altersuhren zu entwickeln, und setzten diese ein, um Metformins Effekte auf das Altern zu beurteilen“, schreiben die Autorinnen und Autoren.

Ergebnisse: biologische Uhren, Leber und „geretteter“ Frontallappen

Metformin dämpfte altersassoziierte Schwankungen der Gen-Transkription in mehreren Geweben. Dabei beeinflusste der Wirkstoff Signalwege, die mit Altern verknüpft sind – etwa Prozesse rund um Zelltod und Fibrose – und reaktivierte zugleich im Alter herunterregulierte Entwicklungswege, darunter DNA-Reparatur und Lipidstoffwechsel.

Über verschiedene Messansätze hinweg sank das biologische Alter der älteren Tiere. Außerdem verlangsamte sich die Leberalterung, und die Produktion von Substanzen, die die Leber schützen, nahm zu. Am stärksten fällt jedoch das Ergebnis zum Gehirn aus: Laut Studie verzögert Metformin tatsächlich die Gehirnalterung und wirkt bei alten Makaken neuroprotektiv, indem es ihren Frontallappen im Durchschnitt um fast sechs Jahre „rettete“.

„Eindeutige Belege für eine funktionelle Verjüngung sind rar, und ein vollständiges Verständnis seiner Nebenwirkungen beim Menschen bleibt unklar“, schreiben die Autorinnen und Autoren.

Einschränkungen und nächster Schritt beim Menschen

Die Forschenden weisen darauf hin, dass die Studie keine Sterblichkeit erfasst hat. Ebenso wurde nicht untersucht, wie sich die Effekte langfristig entwickeln, nachdem die Makaken das Medikament nicht mehr erhielten.

US-Fachleute zeigten sich von der methodischen Strenge der Arbeit beeindruckt. Der molekulare Genetiker Alex Soukas vom Massachusetts General Hospital bezeichnete die Studie gegenüber Nature-Autor Max Kozlov als die „quantitativste, gründlichste Untersuchung der Metformin-Wirkung, die ich über Mäuse hinaus gesehen habe“.

Gleichzeitig betonte Rafael de Cabo, translationaler Gerowissenschaftler am National Institute on Aging in Baltimore, dass bei einer nur kleinen Zahl behandelter Tiere – und angesichts der hohen Kosten langfristiger Primatenstudien – besonders ins Gewicht falle, dass keine weiblichen Affen einbezogen wurden.

„Während die umfassenden Auswirkungen und Mechanismen von Metformin in Primaten noch nicht vollständig kartiert sind, deuten unsere Befunde auf deutliche Verzögerungen im Alterungsprozess hin“, folgern die Autorinnen und Autoren. „Diese Erkenntnis ist ein kritischer Schritt nach vorn und leitet die Weiterentwicklung klinischer Strategien an, um Alterungseffekte und die damit verbundenen Gesundheitsprobleme zu mindern.“

Unterm Strich ist dieses Tierexperiment offenbar vor allem ein Baustein auf dem Weg zu Studien am Menschen – und es scheint wichtige Stakeholder überzeugt zu haben.

Mitglieder des chinesischen Forschungsteams haben bereits eine Phase-II-Studie mit 120 Teilnehmenden gestartet, die ähnliche Effekte beim Menschen prüfen soll, in Zusammenarbeit mit einem Pharmaunternehmen, das Metformin herstellt.

„Unsere Forschung ist wegweisend, weil sie bei Primaten durch Metformin eine systemische Reduktion multidimensionalen biologischen Alters zeigt und damit den Weg für pharmazeutische Strategien gegen die Alterung des Menschen ebnet“, schreibt das Team.

Die Forschung ist in Cell veröffentlicht.