CB1-Rezeptoren könnten vor chronischem Stress schützen

Ein Rezeptor, an den Cannabis im Gehirn bindet, könnte sich als vielversprechender Ansatzpunkt für künftige Behandlungen psychischer Erkrankungen erweisen.

Chronischer Stress erhöht bekanntermaßen die Anfälligkeit für Depressionen oder Angststörungen. Eine neue Studie mit Mäusen deutet nun darauf hin, dass Cannabinoid-Rezeptoren erklären könnten, warum manche Menschen selbst unter enormem Druck widerstandsfähiger bleiben.

Forschende der kanadischen Université Laval stellten fest, dass Mäuse mit erhöhten Mengen des Cannabinoid-Rezeptors 1 (CB1) auf bestimmten Gehirnzellen deutlich weniger Verhaltensweisen zeigten, die mit Angst oder Depression in Verbindung stehen. Das galt sogar dann, wenn die Tiere dauerhaftem sozialem Stress ausgesetzt waren.

Die Ergebnisse veranlassen Neurowissenschaftlerinnen und Neurowissenschaftler zu der Annahme, dass CB1 – der häufigste Cannabinoid-Rezeptor im Gehirn – eine schützende Funktion gegenüber zwei der verbreitetsten psychischen Erkrankungen haben könnte.

CB1-Rezeptoren können sowohl durch körpereigene Neurotransmitter als auch durch Cannabis aktiviert werden. Neben zahlreichen anderen wichtigen Körperfunktionen sind sie grundlegend an Stressreaktionen beteiligt.

Die Befunde bedeuten nicht zwangsläufig, dass Cannabis als Droge das Gehirn vor chronischem Stress schützen kann. Nach Ansicht der Forschenden eröffnen sie jedoch die Möglichkeit, in künftigen Arzneimittelstudien ähnliche, aber gezielter wirkende Moleküle zu erproben.

CB1-Rezeptoren und Astrozyten im Gehirn

„Die Herausforderung besteht jedoch darin, ihre Wirkung auf Astrozyten zu begrenzen, denn eine starke und anhaltende Aktivierung derselben Rezeptoren in Neuronen kann Nebenwirkungen haben, insbesondere auf Wachheit, Angst und Appetit“, erläutert die Neurowissenschaftlerin Caroline Ménard, die das Labor an der Université Laval leitet.

Der Großteil der CB1-Rezeptoren im Gehirn wirkt auf Neuronen. Einige dieser Rezeptoren befinden sich jedoch auch auf nicht-neuronalen Zellen, den Astrozyten. Diese sind der häufigste Zelltyp im zentralen Nervensystem und haben sich in jüngerer Zeit als wichtige Regulatoren kognitiver Funktionen erwiesen.

Die „Füße“ dieser sternförmigen Zellen liegen an den Blutgefäßen des Gehirns an und bilden eine Schutzbarriere, die nur bestimmte Moleküle passieren lässt. Den neuen Mäuseexperimenten zufolge sind CB1-Rezeptoren entscheidend dafür, die Unversehrtheit dieser Blut-Hirn-Schranke zu erhalten.

Frühere Untersuchungen hatten gezeigt, dass chronischer Stress bei Mäusen die Blut-Hirn-Schranke schädigt. Dadurch nimmt die Entzündung im Gehirn zu, und die Tiere entwickeln depressionsähnliche Verhaltensweisen.

Bleibt die Blut-Hirn-Schranke dagegen intakt, gehen depressionsähnliche Verhaltensweisen zurück. Dazu zählen sozialer Rückzug, Anhedonie und Angst.

„Wir stellten fest, dass stressresistente Mäuse mehr CB1-Rezeptoren in der Barriere aufwiesen als Mäuse mit depressionsähnlichem Verhalten oder Mäuse, die keinem Stress ausgesetzt waren“, erklärt Ménard.

„Das brachte uns auf die Idee, die Rolle astrozytärer CB1-Rezeptoren bei der Reaktion auf chronischen Stress zu untersuchen.“

Schutz der Blut-Hirn-Schranke bei chronischem Stress

Ménard und ihr Team veranlassten die Gehirne einiger Mäuse dazu, CB1-Rezeptoren auf bestimmten Astrozyten verstärkt zu exprimieren. Damit konnten die Forschenden die Entzündung im Gehirn verringern, die Integrität der Blut-Hirn-Schranke bewahren und Symptome von Angst und Depression abwehren – selbst wenn die Tiere über mehrere Tage hinweg von aggressiven Mäusen sozial schikaniert wurden.

Körperliche Aktivität zeigte einen bemerkenswert ähnlichen Effekt wie die verstärkte Expression von CB1-Rezeptoren.

Mäuse, die genetisch so verändert waren, dass ihnen die Gene für diesen Rezeptor fehlten, reagierten hingegen äußerst empfindlich auf Stress.

Die Forschenden veränderten die CB1-Expression ausschließlich in zwei Gehirnregionen, in denen die Blut-Hirn-Schranke besonders anfällig für Stress zu sein scheint: im Nucleus accumbens, der mit Belohnung und Stimmungsregulation verbunden ist, sowie im präfrontalen Kortex, der mit sozialem Verhalten, Entscheidungsfindung und exekutiven Funktionen in Zusammenhang steht.

Bei der Untersuchung menschlicher Gehirne nach dem Tod fanden Ménard und ihr Team, zu dem auch die Erstautorin Katarzyna Dudek gehörte, dass die Menge an CB1-Rezeptoren auf Astrozyten in diesen Hirnregionen „bei Menschen mit schwerer Depression zum Zeitpunkt ihres Todes niedriger war als bei Menschen ohne Depression oder bei Personen, die mit Antidepressiva behandelt wurden.“

Dies stützt die Tiermodelle, für ein umfassenderes Bild sind jedoch weitere Studien erforderlich. Die Autorinnen und Autoren erfassten im Gehirn nur einen Entzündungsmarker, der die Komplexität des Endocannabinoid-Systems nicht vollständig abbildet.

„Bis wir ein Molekül finden, das spezifisch auf CB1-Rezeptoren in Astrozyten wirkt, können wir die negativen Folgen von Stress durch die Nutzung der Schutzwirkung körperlicher Aktivität abmildern“, sagt Ménard.

Die Studie wurde in Nature Neuroscience veröffentlicht.