Chemotherapie im Takt zirkadianer Rhythmen: Charité Berlin und triple-negativer Brustkrebs

Jede einzelne Zelle in Ihrem Körper folgt dem Takt ihrer eigenen inneren Uhr – auch entartete Krebszellen.

An Europas größtem Universitätsklinikum, der Charité in Berlin, haben Forschende gezeigt, dass eine Abstimmung der Chemotherapie auf diese (ungefähr) 24‑stündigen zirkadianen Zyklen Behandlungen deutlich verbessern könnte.

Zelluhren: Was sie steuern – und warum das bei Krebs zählt

Die innere Uhr einer Zelle entsteht aus uhrgesteuerten Genen und Protein‑Rückkopplungsschleifen, die dafür sorgen, dass die einzelne Zelle mit dem übrigen Körper synchron bleibt.

Zentrale „Uhr“-Gene codieren Proteine, die im Tagesverlauf rhythmisch gebildet werden. Dadurch beeinflussen sie den Stoffwechsel der Zelle, ihre Vermehrung, Immunreaktionen, die DNA‑Reparatur und sogar ihren Zelltod.

Dabei ist jede Zell‑Uhr je nach Gewebe anders „gestellt“: Die zirkadiane Uhr von Leberzellen ist zum Beispiel stark auf Mahlzeiten abgestimmt, während der tägliche Rhythmus von Gehirnzellen besonders eng an Licht gekoppelt ist.

Auch Krebszellen besitzen eine eigene innere Uhr. Je nach Krebsart können sie zu unterschiedlichen Tageszeiten wachsen und sich teilen.

So zeigte eine Studie aus dem Jahr 2022 beispielsweise, dass Brustkrebszellen von Patientinnen und Patienten sich nachts häufiger teilen und ausbreiten.

Zusätzlich kam in einer früher in diesem Jahr veröffentlichten Untersuchung heraus, dass der 24‑Stunden‑Zyklus der zirkadianen Uhr die Stärke von Tumorabwehrmechanismen beeinflussen kann – und damit auch, wie gut Medikamente diese Abwehr überwinden.

Der „chronotherapeutische Index“ der Charité

Zu verstehen, wie Zelluhren den Verlauf von Krankheiten prägen, ist ein noch junges Forschungsfeld. „Dennoch bleibt es schwierig, die optimalen Behandlungszeitpunkte aufzudecken“, erklären die Zellbiologin Carolin Ector vom Charité Comprehensive Cancer Center (CCCC) und Kolleginnen und Kollegen aus Instituten in Deutschland und Luxemburg.

Gemeinsam stellt das Team einen neuen Ansatz vor, mit dem sich lebende Zellen sowie ihre zirkadianen Rhythmen, ihr Wachstum und ihre Arzneimittelreaktionen modellieren und überwachen lassen.

Die Forschenden nennen dieses Verfahren den „chronotherapeutischen Index“. Im Kern soll er bestimmen, zu welcher Tageszeit eine Medikamentengabe am sinnvollsten ist.

Das Screening‑Verfahren lässt sich bei zahlreichen Zelltypen einsetzen, darunter nicht bösartige Hautkrebszellen und bösartige Knochenkrebszellen. Das Potenzial der Methode demonstrierte das Team jedoch anhand von Zellen des triple‑negativen Brustkrebses.

Triple-negativer Brustkrebs: Wirkstärke je nach Zeitpunkt

Bei der Behandlung von Zellen eines triple‑negativen Brustkrebses – einer besonders aggressiven und schwer zu therapierenden Erkrankung – stellten die Forschenden fest, dass die Wirksamkeit eines Chemotherapeutikums je nach Zeitpunkt der Gabe in bestimmten Zelllinien um bis zu 30 Prozent schwankte.

Insgesamt identifizierte das Screening 80 klar unterscheidbare Reaktionsmuster von Krebszellen – abhängig davon, wann die Chemotherapeutika 5‑Fluorouracil, Cisplatin und Doxorubicin in den verschiedenen Krebszelllinien angewendet wurden.

Für eine bestimmte Linie von Brustkrebszellen ergab sich der insgesamt größte Nutzen der Chemotherapie 10 bis 12 Stunden nach Beginn des (ungefähr) 24‑stündigen Zellzyklus sowie erneut bei 18 bis 20 Stunden. Frühere Behandlungszeitpunkte brachten dagegen den geringsten Nutzen.

In derselben Zelllinie zeigte das Chemotherapeutikum 5‑FU eine „klare Präferenz für die Verabreichung“ zwischen 8 und 10 Stunden innerhalb eines Zyklus. Torin und Paclitaxel wiesen hingegen eine größere Streuung hinsichtlich der Zeitpunkte mit maximalem und minimalem Nutzen auf.

Im Gegensatz dazu zeigten zwei weitere Brustkrebs‑Zelllinien über den ganzen Tag hinweg maximale Behandlungsvorteile. Anders gesagt: Bei ihnen spielte der Zeitpunkt der Verabreichung von Chemotherapeutika weniger eine Rolle.

„Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass personalisierte Behandlungspläne auf Basis individueller zirkadianer Rhythmen die Wirksamkeit der Krebstherapie erheblich verbessern könnten“, schlussfolgert der Computerbiologe Adrián Enrique Granada vom Charité Comprehensive Cancer Center (CCCC).

Nächste Schritte und Veröffentlichung

Die Untersuchungen wurden ausschließlich an Zellen durchgeführt, doch das Team hofft, dass der neue Index den Weg für künftige Krebsbehandlungen ebnet.

„Wir planen außerdem, die molekularen Mechanismen hinter den zirkadianen Einflüssen auf die Medikamentenempfindlichkeit zu untersuchen, um Behandlungszeitpunkte weiter zu optimieren und neue therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren“, sagt Granada.

Die Studie wurde in Nature Communications veröffentlicht.