Neuer ALS-Bluttest: Proteine sagen den Symptombeginn voraus

Menschen, die ein Gen tragen, das mit ALS in Verbindung steht, stellen sich seit jeher nicht die Frage, ob irgendwann Symptome auftreten. Entscheidend war stets: wann. Ein ALS-Bluttest könnte dieser Antwort nun näherkommen.

Eine neue Studie zeigt, dass sich die Konzentrationen bestimmter Proteine bereits Monate bis mehrere Jahre verändern, bevor amyotrophe Lateralsklerose klinisch eindeutig erkennbar wird.

Diese Veränderungen verlaufen offenbar nach einem ausreichend regelmässigen Muster, um den Zeitpunkt des Krankheitsbeginns grob abschätzen zu können.

Studienleiter Michael Benatar ist Professor für Neurologie sowie Public Health Sciences an der University of Miami.

„Wenn mich früher jemand mit einer ALS-assoziierten genetischen Variante gefragt hätte, wann er oder sie Symptome entwickeln wird, hätte ich mich schwergetan, eine vernünftige Schätzung abzugeben“, sagte Professor Benatar.

Bluttest für ALS

ALS zerstört die Motoneuronen, die Signale vom Gehirn an die Muskulatur weiterleiten. Sterben diese Nervenzellen ab, verlieren Betroffene nach und nach die Fähigkeit, sich zu bewegen, zu sprechen, zu schlucken und schliesslich zu atmen.

Diese Schädigung lässt sich nicht rückgängig machen – genau deshalb ist der Zeitpunkt so entscheidend. Eine Therapie, die erst einsetzt, wenn Motoneuronen bereits verloren sind, kann sie nicht wiederherstellen.

Diese Überlegung treibt die Suche nach frühen Warnzeichen an – und Blut ist dafür der naheliegendste und am einfachsten zugängliche Ort.

Wenn Ärztinnen und Ärzte die Erkrankung frühzeitig „kommen sehen“, könnten Behandlungen eingesetzt werden, die darauf abzielen, das Auftreten der Symptome hinauszuzögern oder zu verhindern.

Knapp 20 Jahre Daten

Grundlage der Ergebnisse ist eine Kohorte, deren Aufbau Jahrzehnte beansprucht hat. Seit knapp 20 Jahren begleitet die Studie zur präsymptomatischen familiären ALS Personen mit hohem genetischem Risiko, die noch keine Erkrankungszeichen entwickelt haben.

Benatar leitet diese Studie gemeinsam mit Joanne Wuu, Forschungsdozentin für Neurologie und Public Health Sciences an der University of Miami. Die Teilnehmenden liefern Jahr für Jahr Blutproben sowie klinische Daten.

Einige „phänotypisieren“ später – so nennen Forschende den Übergang von einem Risikostatus hin zu klinisch manifesten Symptomen. Gerade diese Zeitpunkte machen die Proben besonders wertvoll.

Eine frühere Auswertung von zehn Teilnehmenden hatte bereits ein deutliches Signal gezeigt: Ein Nervenprotein namens Neurofilament Light Chain (NfL) stieg in den Monaten vor Symptombeginn im Blut stark an.

Dieser einzelne Marker deutete an, dass sich im Blut tatsächlich eine Art Vorankündigung abzeichnet.

Proteinkombinationen, die ALS vorhersagen

Für die neue Arbeit analysierte das Team Plasma von 137 Teilnehmenden mit Olink – einer Methode, mit der sich tausende Proteine gleichzeitig messen lassen.

Von diesen Personen entwickelten 33 im weiteren Verlauf Anzeichen einer ALS oder einer frontotemporalen Demenz.

Auf Basis von Messwerten zu mehr als 5.000 Proteinen identifizierten die Forschenden 92 Proteine, die sich bereits vor dem Auftreten der Symptome anders verhielten. Für einen praxistauglichen Test war diese Zahl jedoch weiterhin viel zu hoch.

Mithilfe von maschinellem Lernen wurde die Auswahl weiter eingegrenzt. Das Team verglich Proteinkombinationen und entschied sich für ein Panel aus 19 Proteinen, das über unterschiedliche Zeitfenster – von sechs Monaten bis fünf Jahren – die zuverlässigsten Vorhersagen lieferte.

Mit den Modellen liess sich abschätzen, wann eine Person Krankheitszeichen zeigen würde – und zwar mit einer Abweichung von weniger als zwei Jahren gegenüber dem tatsächlichen Datum.

Anschliessend wiederholte das Team die Auswertung mit Daten aus der UK Biobank und erhielt vergleichbare Resultate.

„Diese Biomarker geben uns eine deutlich bessere Vorstellung vom zeitlichen Verlauf. So können wir die Zeit bis zum Symptombeginn im Durchschnitt mit einem Fehler von etwa 18 Monaten schätzen. Damit lässt sich arbeiten“, sagte Benatar.

Grenzen der Studie

Ein Fehler von rund 18 Monaten ist zwar erheblich besser als gar keine Orientierung, entspricht aber noch lange keinem Datum im Kalender. Für Menschen, die Entscheidungen zu Beruf, Familie oder einer möglichen Behandlung abwägen, kann dieses Zeitfenster in beide Richtungen problematisch sein.

Hinzu kommt: Die Kohorte ist klein und speziell. Die meisten Teilnehmenden tragen Gene, die das ALS-Risiko erhöhen, und nur 33 wechselten in eine klinisch manifeste Erkrankung. Dadurch wurde das Panel anhand eines engen Ausschnitts einer seltenen Krankheit trainiert.

Der Abgleich mit der UK Biobank ist hilfreich, weil diese Gruppe eher der Allgemeinbevölkerung ähnelt.

Gleichzeitig weisen die Forschenden auch dort auf Einschränkungen hin. Bevor eine Praxis oder Klinik einen ALS-Bluttest anbieten kann, werden grössere und vielfältigere Gruppen benötigt.

ALS einen Schritt voraus sein

Der Nutzen einer Vorhersage liegt darin, vor dem Auftreten der Symptome handeln zu können. Gen-gerichtete Medikamente für erbliche ALS-Formen erreichen inzwischen Patientinnen und Patienten – und es braucht Kriterien, wer beginnen sollte und wann.

„Da präventive gen-gerichtete Behandlungen nun verfügbar werden, besteht ein besonders dringender Bedarf an verlässlichen, auf Körperflüssigkeiten basierenden Signaturen, die bei Menschen mit ALS-Risikogenen ein baldiges Einsetzen der Symptome anzeigen“, sagte Amy Bany Adams, kommissarische Direktorin des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).

Ein klinischer Versuch prüft diesen Ansatz bereits. Tofersen, das für Menschen mit Symptomen zugelassen ist, wird in ATLAS als präventive Therapie bei präsymptomatischer ALS untersucht – einer Studie, die Benatar gemeinsam mit Biogen konzipiert hat.

ATLAS soll klären, ob ein Therapiebeginn kurz vor dem erwarteten Auftreten von Symptomen die Erkrankung verzögern oder verhindern kann. Ein Bluttest, der den passenden Zeitpunkt signalisiert, würde solche ALS-Studien deutlich einfacher planbar machen.

Blutbasierte Marker werden in der Neurologie insgesamt immer nützlicher – von der Einschätzung des Alzheimer-Risikos bis zur Identifikation von Proteinmustern über einen einfachen Augenscan.

Auch die ALS-Forschung bewegt sich in diese Richtung, unter anderem mit jüngsten Arbeiten zur Immunaktivität sowie zur C9ORF72-Mutation, die hinter vielen erblichen Fällen steht.

Für Professor Benatar ist klar, wem diese Fortschritte zu verdanken sind: den Menschen, die über Jahre Proben bereitgestellt haben.

„All das ist möglich благодаря den Mitgliedern der Trägergemeinschaft, die an unsere Mission glauben, ALS zu verhindern, und unsere Forschung unterstützt haben und daran beteiligt waren. Es war eines der grössten Privilegien meines Lebens, etwas zurückgeben zu können“, sagte Benatar.